宿主-真菌病原体战场中的金属博弈：铁、铜、锌、锰在免疫防御与致病机制中的双重角色

这篇综述系统阐述了铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)、锰(Mn)四种过渡金属在宿主抗真菌免疫中的双重作用：既是必需微量元素又具毒性潜力。宿主通过调控金属可用性实施"营养免疫"，包括巨噬细胞/中性粒细胞介导的金属剥夺（如钙卫蛋白(calprotectin)螯合Zn/Mn）和组织水平金属重分布；而真菌病原体则进化出精密调控网络（如FET-FTR铁摄取系统、ZAP1锌感应因子）应对金属胁迫。特别关注了金属在形态发生（如Mn依赖的甘露糖基化）、毒力因子激活（如Cu/Zn-SOD）及新型抗真菌靶点开发中的意义。

　　

真菌病原体与公共健康威胁

侵袭性真菌感染每年导致约160万人死亡，主要致病菌属包括隐球菌(Cryptococcus)、念珠菌(Candida)、曲霉(Aspergillus)和肺孢子菌(Pneumocystis)。当前抗真菌药物面临耐药性挑战，宿主通过操纵金属稳态实施"营养免疫"——既可利用金属缺乏限制病原体生长，也可通过金属毒性直接杀伤微生物。

铁：生死攸关的博弈

宿主通过铁调素(hepcidin)降低血清转铁蛋白铁浓度，并在肾脏感染部位主动转移铁储备。白色念珠菌(C. albicans)进化出三重应对策略：

1. 1.

   还原性铁摄取途径：膜结合铁还原酶(FRE)将Fe³⁺转化为Fe²⁺，经铁氧化酶(FET)-铁通透酶(FTR)复合体转运入胞

2. 2.

   血红素捕获系统：分泌CFEM结构域蛋白CSA2捕获血红素，通过RBT5/PGA7传递至FRP还原酶释放Fe

3. 3.

   劫持微生物铁载体(SIT转运体介导)

铁感应通过线粒体Fe-S簇-谷氧还蛋白(GRX)-转录因子级联实现：HAP因子激活铁获取基因，GATA因子(SFU1)抑制铁吸收，SEF1则在系统性感染中起关键作用。

铜：双刃剑的攻防战

巨噬细胞吞噬溶酶体可蓄积毒性铜(Cu⁺)，而脑部则形成铜限制环境。真菌通过：

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  CTR家族铜通透酶获取Cu⁺（需FRE还原酶辅助）

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  P型ATP酶(如C. albicans的CRP1)外排过量铜

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  "铜节约"策略：下调Cu/Zn-SOD1，代之以Mn-SOD维持抗氧化能力

铜感应由ACE1(高铜激活金属硫蛋白)和MAC1(低铜诱导CTR)调控。新型隐球菌(C. neoformans)的杂合转录因子CUF1能双向调节铜代谢，并意外影响细胞壁完整性。

锌：隐形战场的争夺

中性粒细胞释放的钙卫蛋白(S100A8/A9)通过双金属结合位点强力螯合Zn²⁺。念珠菌发展出精密转运系统：

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  碱性环境依赖高亲和力ZRT1与锌载体蛋白PRA1协同

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  酸性环境通过ZRT2转运体获取SAP6蛋白酶释放的锌

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  锌过量时ZRC1将锌储存于特殊囊泡(zincosome)

锌感应核心是ZAP1转录因子，其锌结合域直接调控靶基因表达，在副球孢子菌(P. brasiliensis)等病原体中证实为毒力必需因子。

锰：被忽视的关键角色

虽然缺乏特异性转录调控，锰通过：

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  NRAMP家族转运体(SMF12/13)摄取Mn²⁺

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  高尔基体PMR1 ATP酶供应甘露糖基转移酶

  深刻影响形态发生——白色念珠菌锰缺陷株呈现严重菌丝形成障碍。宿主通过组织锰剥夺（如肾脏感染期间锰流失）和钙卫蛋白螯合实施防御。

未来展望

金属稳态调控网络为抗真菌药物开发提供新思路：靶向铁获取系统（如CFEM蛋白）、干扰铜外排泵、模拟锌载体等策略颇具潜力。亟待阐明组织微环境金属动态变化机制，以及真菌金属感应系统的翻译后调控网络，特别是锰稳态这种"无转录因子"调控的特殊模式。