微量营养素缺乏与儿童感染免疫：维生素A/D、铁、锌、硒在病原体防御中的协同与拮抗机制

这篇综述系统阐述了微量营养素缺乏（MNDs）与感染的相互作用机制，聚焦维生素A、D、铁、锌、硒五种关键营养素如何通过调节屏障功能、先天/适应性免疫（如巨噬细胞极化、TH1/TH2平衡）影响儿童对呼吸道感染（LRIs）、腹泻、疟疾的易感性。文章整合了WHO经典理论框架与最新分子免疫学证据，揭示了营养干预在降低全球五岁以下儿童死亡率中的临床价值，同时指出炎症对营养素生物标志物的干扰、基线营养状态对干预效果的调节等研究空白。

　　

1. 引言

全球五岁以下儿童死亡中约半数与营养不良相关，其中微量营养素缺乏（MNDs）通过损害免疫防御加剧感染风险。尽管过去30年儿童死亡率显著下降（从1990年每千活产176例降至2021年61例），但每年仍有500万儿童死于可预防原因，包括下呼吸道感染（LRIs）、腹泻和疟疾。最新估算显示，6-59月龄儿童中56%存在维生素A、铁或锌缺乏，影响约3.72亿儿童。本文重点探讨维生素A/D、铁、锌、硒与感染的恶性循环，尤其关注其对三大儿童致死性感染的交互作用。

2. WHO经典理论：营养与感染的相互作用

20世纪中叶研究发现，感染可触发营养不良（如夸希奥科病和贫血），而营养不良又增加感染易感性。1968年WHO专著提出营养与感染存在协同或拮抗作用：协同作用中，营养不良（如细菌/寄生虫感染）加剧营养损耗；拮抗作用中，营养缺乏可能抑制病毒/原虫依赖宿主营养增殖的特性。这一理论框架至今仍指导研究，但当时对免疫机制的认识有限。

3. 感染对微量营养素代谢的影响

感染通过多重途径恶化营养状态：

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  摄入减少：炎症因子（如IL-1β）通过下丘脑抑制食欲，麻疹患儿摄食量可减少75%。

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  吸收障碍：腹泻或蛔虫感染使维生素A吸收降低20-30%；环境性肠病（EED）损害锌吸收。

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  营养流失：钩虫感染导致肠道失血（0.45-0.76 mg铁/天），血吸虫病引发尿路失铁；高热感染增加尿维生素A排泄。

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  代谢重编程：IL-6诱导肝铁调素（hepcidin）升高，通过抑制铁转运蛋白（ferroportin）降低血浆铁，限制病原体铁获取，但长期导致慢性炎症性贫血。

4. 微量营养素缺乏对免疫功能的特异性影响

4.1 维生素A

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  免疫机制：视黄酸通过核受体调控基因表达，维持黏膜屏障完整性（如呼吸道纤毛上皮再生），促进IgA类别转换。缺乏时T_reg细胞分化受损，T_H1/T_H2失衡。

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  临床证据：补充维生素A使儿童死亡率降低12-25%，主要减少麻疹继发肺炎和腹泻死亡，但对LRIs效果有限。新生儿补充仅在亚洲（母体缺乏普遍）显示生存获益。

4.2 维生素D

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  免疫机制：病原体（如结核杆菌）通过TLR2激活巨噬细胞内维生素D受体（VDR）信号，诱导抗菌肽（如cathelicidin）表达。

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  临床证据：缺乏与呼吸道感染风险正相关，但补充效果依赖剂量和基线状态。治疗性补充对肺炎病程无改善，腹泻干预试验结果阴性。

4.3 铁

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  免疫机制：铁是髓过氧化物酶（杀菌）和Nramp1（吞噬体铁剥夺）的关键辅因子。缺乏抑制M1型巨噬细胞极化，但低铁状态可限制细菌增殖。

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  临床争议：补铁在疟疾流行区可能增加感染风险（如坦桑尼亚Pemba试验），但联合疟疾防控措施可规避风险；铁强化食品可能改变肠道菌群（如致病性大肠杆菌富集）。

4.4 锌

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  免疫机制：锌指结构调控DNA修复和NF-κB信号，影响NK细胞毒性和T_H17/T_reg平衡。缺乏导致肠黏膜屏障损伤和炎症加剧。

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  临床价值：预防性补充（10-15 mg/天）小幅降低全因死亡率；治疗性补锌缩短腹泻病程33%，被WHO推荐与口服补液盐联用。

4.5 硒

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  免疫机制：硒蛋白（如谷胱甘肽过氧化物酶）减轻氧化应激，调控NF-κB炎症通路。缺乏时肠道菌群紊乱，促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）升高。

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  特殊案例：克山病（硒缺乏+柯萨奇病毒B3）显示硒的抗病毒突变保护作用；补硒缩短急性腹泻病程。

5. 研究空白与未来方向

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  精准干预：需开发炎症校正的生物标志物（如铁调素对铁状态的评估），明确基线缺乏阈值。

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  多营养素协同：孕期多种微量营养素补充（MMS）降低早产风险，但对婴儿免疫的长期影响需深入。

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  新技术应用：纳米铁（模拟植物铁蛋白）和乳铁蛋白可能减少传统铁剂的肠道不良反应。

6. 结论

微量营养素与感染的交互研究跨越半个世纪，从现象描述进入分子机制时代。未来需结合营养流行病学与免疫学方法，优化区域特异性干预策略，以应对儿童健康的新挑战。