载脂蛋白B脂蛋白的生物合成与代谢：从分子机制到心血管疾病治疗新靶点

这篇综述系统阐述了含载脂蛋白B（apoB）脂蛋白（包括VLDL和乳糜微粒）的生物合成与代谢机制，重点探讨了内质网中apoB的共翻译脂化、VLDL1/VLDL2亚型分化的分子调控、COPII囊泡介导的转运机制，以及胰岛素抵抗和TM6SF2等基因变异对甘油三酯代谢的影响。文章整合了最新遗传学发现与临床证据，为高甘油三酯血症及相关心血管疾病治疗提供了新的靶点策略。

　　

含apoB脂蛋白的组装奥秘

甘油三酯富集脂蛋白（TRLs）包括极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒，其组装始于内质网中apoB的共翻译脂化过程。微体甘油三酯转移蛋白（MTTP）如同"分子起重机"，将脂质从内质网膜转移到新生apoB多肽上。组织型纤溶酶原激活剂（tPA）被发现能通过结合apoB的N端，阻断MTTP相互作用，这一发现揭示了纤溶系统与脂质代谢的意外交叉。

内质网质量控制体系对apoB的命运抉择起着关键作用。未正确折叠的apoB会通过内质网相关降解（ERAD）途径被泛素-蛋白酶体系统清除，而MDM2等E3泛素连接酶的发现完善了这一质量控制网络。有趣的是，HIV蛋白酶抑制剂正是通过抑制这一降解途径导致高脂血症。

VLDL亚型的分化机制

肝脏分泌的VLDL存在明显异质性，可分为富含甘油三酯的VLDL₁和较小的VLDL₂。TM6SF2 E167K功能缺失突变体选择性地损害VLDL₂向VLDL₁的转化，这一发现为理解非酒精性脂肪肝与低甘油三酯血症的 paradoxical 关联提供了线索。磷脂酶A2G12B（PLA2G12B）的斑马鱼研究显示，该酶可能通过促进内质网腔脂滴与VLDL的融合来调控脂化过程。

精密的分泌运输系统

VLDL的分泌需要特化的运输囊泡（VTVs），其形成依赖于TANGO1和货物受体Surf4的协同作用。与肠道乳糜微粒运输囊泡（PCTVs）不同，VTVs含有独特的蛋白质组分如Sec22b和RTN3。这些发现解释了Anderson病（SAR1B突变导致乳糜微粒滞留）的分子基础。

代谢调控的阴阳平衡

胰岛素通过双重机制调控VLDL分泌：减少循环脂肪酸供应和直接抑制VLDL₁产生。但在脂肪肝患者中，这种抑制作用消失，导致VLDL₁过度分泌。下丘脑葡萄糖感应机制通过调节硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）活性，构成了脑-肝轴调控网络。

脂蛋白的华丽变身

进入循环后，TRLs经历复杂的重塑过程。载脂蛋白C-II（apoC-II）激活脂蛋白脂肪酶（LPL），而apoC-III则扮演"刹车"角色。血管生成素样蛋白（angptl3/4/8）构成分子开关，调控甘油三酯在脂肪组织与肌肉间的分配。胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导的脂质交换使TRLs在失去甘油三酯核心的同时获得胆固醇酯。

残余颗粒的心血管威胁

部分脂解产物（残余颗粒）具有显著致动脉粥样硬化作用。这些颗粒富含胆固醇酯且保留apoE，可通过LDL受体（LDLr）和LRP1被肝脏摄取。PCSK9抑制剂通过增强受体活性，不仅降低LDL，还能加速残余颗粒清除。

治疗策略的新曙光

当前治疗策略面临挑战：他汀类药物虽能降低VLDL，但对肠源性apoB48-VLDL过度分泌无效。选择性PPARα调节剂pemafibrate虽降低甘油三酯26%，但未能减少心血管事件，可能与残余颗粒数量未减有关。针对apoC-III的反义寡核苷酸和针对ANGPTL3的单抗等新型疗法，为精准调控TRL代谢带来希望。

肠道代谢的意外角色

最新研究发现肠道不仅能储存甘油三酯，还通过味觉-肠-脑轴调控乳糜微粒分泌。胰岛素抵抗患者表现出apoB48-VLDL过度产生，这可能是他汀治疗后残余风险的潜在来源。这些发现促使我们重新审视肠道在代谢紊乱中的核心地位。