综述：胎盘激素和代谢物在生理及病理妊娠中对子宫循环的调节作用

这篇综述系统阐述了胎盘分泌的激素（如雌激素、孕酮、松弛素）、生长因子（VEGF、PlGF）和蛋白（PTHrP、PP13）如何通过调节血管重塑、血管舒张和 angiogenesis 促进子宫循环适应妊娠，并探讨其在子痫前期（PE）、胎儿生长受限（IUGR）、妊娠期糖尿病（GDM）等疾病中的失衡机制及靶向治疗策略。

　　

1 引言

妊娠期间，母体子宫血管系统需经历显著重塑以建立胎儿-母体循环。螺旋动脉（UAs）在滋养层细胞侵入后直径扩大5-10倍，形成低阻力血管，确保胎盘血流（UPBF）增加40倍。这一过程由胎盘分泌的激素（如雌激素、孕酮）和生长因子（如VEGF、PlGF）协同调控，通过内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMCs）的NO-cGMP、PGI₂等通路实现。胎盘功能不全会导致PE、IUGR等并发症，凸显胎盘内分泌调节的核心作用。

2 胎盘激素与生长因子的生理调控

2.1 雌激素

胎盘在妊娠第9周后成为雌激素主要来源，雌二醇水平升高50倍。其通过激活GPER和ER-α/β受体，促进ECs迁移、MMP-2/9表达，并介导BK_ca通道和NO依赖的血管舒张。动物模型中，雌激素还调控滋养层侵袭深度，早期促进而晚期抑制VEGF表达。

2.2 孕酮

妊娠10周后胎盘主导孕酮分泌，浓度≥10 ng/ml。其通过上调eNOS和COX-1/2增强NO、PGI_{2>生成，并抑制PKC通路以降低血管阻力。与雌激素协同，孕酮可促进MMPs介导的血管重塑，但对其直接血流调控作用仍存争议。}

2.3 松弛素

松弛素峰值出现在妊娠早期（~1 ng/ml），通过RXFP1受体激活PI3K/Akt-eNOS通路诱导血管舒张。基因敲除小鼠表现为动脉僵硬度增加，而外源性松弛素可逆转此表型。人类研究中，其血清水平与子宫动脉阻力指数正相关，提示其维持中期妊娠血流的关键作用。

2.4 VEGF家族

VEGF在早孕期水平升高4-5倍，通过VEGFR-2激活PLCγ/p42/p44 MAPK通路，刺激NO和PGI₂释放。基因缺失会导致胎盘血管发育缺陷和妊娠失败。PlGF则特异性结合VEGFR-1，在妊娠30周达峰，其缺失小鼠显示子宫自然杀伤细胞减少，提示其在螺旋动脉重塑中的独特作用。

其他关键因子

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  PTHrP：通过PTH1R受体激活NO通路，其表达下降与IUGR相关。

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  IGF-2：通过6-磷酸甘露糖受体促进ECs迁移，缺陷小鼠出现胎儿生长受限。

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  hCG：诱导滋养层侵袭并激活NO通路，临床试验显示其可能改善复发性流产。

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  PP13：介导子宫静脉舒张，动物模型中可降低血压并促进胎儿生长。

3 病理妊娠中的调控失衡

3.1 子痫前期（PE）

PE特征为sFlt-1/sEng升高和PlGF/VEGF降低，导致内皮功能障碍。胎盘活检显示螺旋动脉重塑不全伴动脉粥样硬化样病变，多普勒超声证实UPBF减少。动物模型中，PlGF给药可缓解sFlt-1介导的血管异常。

3.2 IUGR

胎盘终末绒毛树发育不良导致血管密度降低。OVINE模型显示早期VEGF代偿性升高，但中期VEGFR表达下降，提示慢性缺氧下的代偿衰竭。

3.3 GDM

高血糖抑制VEGF和PGI₂，并增加胎盘胶原沉积，导致螺旋动脉重塑障碍。

3.4 胎盘植入谱系（PAS）

剖宫产瘢痕处滋养层过度侵袭伴随VEGF/angiopoietin-2上调，但血管结构紊乱，子宫血流呈现高脉动性。

4 治疗策略

4.1 激素补充

临床试验中，孕酮降低PE风险33%，松弛素可改善肾灌注。hCG用于卵巢功能不全者妊娠成功率提升20%。

4.2 靶向递送系统

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  纳米颗粒：VEGF-mRNA脂质体可恢复小鼠胎盘血管生成，sFlt-1 siRNA降低血压30%。

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  基因治疗：腺病毒载体递送IGF-1基因使豚鼠胎儿毛细血管密度增加2倍。

5 生物标志物

早孕期PAPP-A<10^th百分位联合β-hCG预测PE敏感性达85%；sFlt-1/PlGF>33对IUGR的阳性预测值为92%。GDM患者第三季度瘦素水平升高3倍，而PAS患者PL mRNA在母血中显著富集。

6 未来方向

需阐明胎盘激素时空分泌规律，开发跨孕程动态监测技术，并优化靶向递送系统的胎盘穿透性。

7 结论

胎盘内分泌网络通过多分子协同调控子宫循环适应妊娠，其失衡是病理妊娠的核心机制。整合分子诊断与靶向干预将革新产科诊疗实践。