综述：补体系统在人类妊娠及子痫前期中的作用

这篇综述深入探讨了补体系统（CS）在妊娠免疫稳态中的关键作用及其失调如何导致子痫前期（PE）。文章系统梳理了CS三大通路（经典、凝集素、替代途径）的激活机制，重点解析了C3a/C3aR和C5a/C5aR1/C5aR2轴在母胎界面的调控功能，并探讨了补体基因变异与PE发病的关联性，为PE的诊断和治疗提供了新的靶点视角。

　　

补体系统：妊娠免疫的古老守护者

作为先天免疫最古老的组分，补体系统（CS）在人类妊娠中扮演着双重角色：既是胚胎植入的"保护伞"，又是子痫前期（PE）的"预警信号"。从受精卵形成开始，补体组分便深度参与生殖过程——精子表面表达的CD46、CD55与卵子CR1/CR3的相互作用是受精的关键步骤，而胚胎发育过程中C1q和CD46的动态表达则构建了免疫豁免微环境。

补体通路的精密调控网络

补体激活通过三大通路协同运作：

1. 1.

   经典途径：由C1q-IgG/IgM复合物触发，形成C4b2b（C3转化酶）和C4b2b3b（C5转化酶）

2. 2.

   凝集素途径：依赖MBL-纤维胶凝素识别病原体，通过MASP蛋白酶激活下游级联

3. 3.

   替代途径：C3(H₂O)自发水解启动，产生80%的补体效应

所有通路最终汇聚于C5b-9（膜攻击复合物，MAC），其活性受CD55、CD59等调节蛋白严格控制。值得注意的是，C3a和C5a作为强效过敏毒素，通过C3aR/C5aR1/C5L2受体调控免疫细胞功能——例如C3a-C3aR轴可抑制子宫NK细胞（uNK）的细胞毒性，促进Th2偏移，这对维持胎儿这种"半同种异体移植物"至关重要。

妊娠期的补体动态平衡

健康孕妇从妊娠20周起即出现C3a、C4a、C5a的生理性升高，这种适度激活促进胎盘发育：

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  滋养细胞分泌的C1q通过ERK1/2信号促进螺旋动脉重塑

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  蜕膜基质细胞产生的C3b增强滋养层侵袭能力

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  C5aR1在胎盘的时空表达调控血管生成因子（sFlt1/PIGF）平衡

然而，补体激活一旦失控——如C3a过早升高或因子H（FH）基因突变（如R127H/C1077S）导致C3b降解障碍，将引发PE的典型三联征：高血压、蛋白尿和内皮功能障碍。

子痫前期的补体风暴

PE患者的补体特征呈现"双刃剑"效应：

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  循环系统：C4d、Bb、MAC升高而C4、FH降低，与AT1-AA自身抗体协同损伤血管

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  胎盘组织：C4d沉积在合体滋养层，C5aR过表达驱动抗血管生成表型

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  基因层面：C5 rs200674959等14个MAC组分基因变异显著增加PE风险

特别值得注意的是，肥胖和PCOS女性孕前即存在补体异常（如C3a-FD轴激活），这解释了为何这些人群PE发生率升高3倍。而HELLP综合征中CFHR1/CFI基因突变导致的补体过度激活，更可通过eculizumab（C5抑制剂）治疗缓解。

从机制到临床转化

补体与凝血系统的古老关联在PE中尤为突出：

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  纤维蛋白通过FXIIIa与C1q共价结合激活经典途径

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  凝血酶和纤溶酶直接切割C3/C5生成炎症介质

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  MAC沉积促进sFlt1释放，形成"补体-内皮损伤-高血压"恶性循环

这为PE的早期预警提供了新思路——妊娠早期羊水C3a/Bb升高或尿液MAC检出可能预测PE发生。而靶向补体的干预策略（如C5aR拮抗剂）在动物模型中已显示保护胎盘血管的作用，为临床转化点燃希望。

未解之谜与未来方向

尽管补体在PE中的作用逐渐明晰，关键问题仍待探索：

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  补体调控基因的种族差异（如MBL54多态性对亚洲人群的保护效应）

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  胞内补体（如溶酶体CTS-L生成的C3a）如何参与滋养细胞重编程

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  补体代谢功能（如C5L2调控脂肪细胞GLUT4）与妊娠糖尿病的交叉调控

这些问题的解答将推动PE从"症状管理"迈向"机制治疗"的新纪元。