综述：膀胱癌免疫微环境及免疫治疗研究进展

这篇综述系统阐述了膀胱癌免疫治疗领域的最新突破，重点解析了肿瘤免疫微环境（TME）中PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的关键作用，总结了免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法等创新手段在肌层浸润性（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的临床应用价值。

　　

免疫微环境与膀胱癌

膀胱癌的肿瘤微环境（TME）是一个由恶性细胞、免疫组分和基质构成的复杂生态系统。CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过穿孔素-颗粒酶途径发挥抗肿瘤作用，而调节性T细胞（Tregs）则通过分泌TGF-β和IL-10等抑制因子形成免疫抑制屏障。值得注意的是，三级淋巴结构（TLS）的形成与患者良好预后显著相关，而M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则通过VEGF和ARG1等因子促进血管生成和免疫逃逸。

膀胱癌的免疫诊断

除传统组织病理学检查外，核基质蛋白22（NMP-22）和膀胱肿瘤抗原（BTA）检测已成为重要的无创诊断手段。循环肿瘤细胞（CTCs）检测技术更展现出97%的高特异性，其中PD-L1阳性CTC群体能直接反映肿瘤的免疫逃逸状态。

膀胱癌新兴免疫治疗策略

BCG膀胱灌注仍是NMIBC治疗的黄金标准，其通过TLR2/4/9受体激活Th1型免疫反应。临床数据显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在BCG无应答患者中实现41%的完全缓解率。对于晚期患者，KEYNOTE-045研究证实帕博利珠单抗较化疗显著延长生存期（10.3个月），且PD-L1高表达（≥10%）患者获益更显著。

在肌层浸润性疾病中，PURE-01研究显示新辅助帕博利珠单抗使42%患者达到病理完全缓解（pT0）。而JAVELIN Bladder 100研究则确立阿维鲁单抗（Avelumab）维持治疗可使中位总生存期延长至21.4个月。

结论与展望

当前挑战在于开发更精准的生物标志物，以及优化组合治疗方案。CAR-T细胞靶向EGFR、CD44V6等抗原的临床前研究已显示前景，而LAG-3等新型免疫检查点的探索将为治疗提供更多可能。随着人工智能预测模型和个体化新抗原疫苗的发展，膀胱癌治疗正迈向精准化新时代。