波兰多中心观察性研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在老年肾细胞癌患者中的疗效与安全性分析

《Frontiers in Oncology》：Effectiveness and safety of nivolumab and ipilimumab in older adults with renal cell carcinoma: findings from a multicenter observational study in Poland

这篇综述通过波兰多中心观察性研究（n=138）证实，纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）治疗≥65岁转移性肾细胞癌（mRCC）患者具有显著优势：老年组客观缓解率（ORR）达46.2%（vs. 青年组26%），中位无进展生存期（PFS）延长至23个月（HR=0.6, p=0.03），且免疫相关不良事件（irAEs）发生率与青年组相当（p=0.8），为老年mRCC免疫联合治疗提供高级别循证依据。

　　

1 引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）在肾细胞癌（RCC）治疗中占据核心地位，其中纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）已成为中高危转移性RCC（mRCC）的标准疗法。然而，老年患者（≥65岁）在临床试验中代表性不足，且存在免疫衰老（immunosenescence）和合并症等潜在风险。CheckMate 214试验曾提示老年患者获益有限，但日本和意大利的真实世界研究得出相反结论。这种差异促使研究者开展波兰多中心研究，探讨年龄对联合免疫治疗结局的影响。

2 材料与方法

研究纳入138例接受nivo+ipi一线治疗的mRCC患者（2022-2024年），按年龄分为<65岁（n=73）和≥65岁（n=65）两组。主要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。治疗方案遵循EU指南：4周期诱导治疗（nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg，q3w）后维持nivo 480 mg q4w。采用RECIST 1.1评估疗效，CTCAE v5.0分级不良事件。

3 结果

疗效数据：老年组展现显著优势——ORR（46.2% vs. 26%）、DCR（73.8% vs. 63%）均优于青年组（p=0.02）。中位PFS在老年组达23个月（95% CI: 15.8–30.2），较青年组（11.3个月）延长近一倍（HR=0.6, p=0.03），且经多因素校正后仍保持显著性（p=0.02）。尽管老年组基线ECOG评分更差、合并症更多（高血压、甲减等），但总生存期（OS）两组无差异（p=0.3）。

安全性：整体irAEs发生率无年龄差异（77例，55.8%），但老年组G4事件更多（6例 vs. 1例，p=0.06）。内分泌毒性（如甲状腺炎）在老年组更常见（p=0.04），而心肌炎/心包炎等心脏事件仅见于老年患者。值得注意的是，irAEs发生与PFS/OS无显著相关性（p>0.5）。

4 讨论

老年患者优异的疗效可能源于衰老相关分泌表型（SASP）的促炎微环境，其释放的IL-6等细胞因子或增强免疫应答。尽管免疫衰老理论预测T细胞功能下降，但PD-L1/PD-L2表达上调可能维持ICI敏感性。研究挑战了CheckMate 214的结论，提示真实世界中老年患者经严格筛选后可能获益更佳。

5 局限性

样本量较小（n=138）和短随访期（中位13个月）限制结论外推性。缺乏标准化老年评估（如Charlson指数）和中心间治疗差异可能引入偏倚。

6 结论

nivo+ipi在老年mRCC患者中展现出"疗效更优、安全可控"的双重优势，支持年龄不应作为免疫联合治疗的绝对禁忌。未来需扩大样本并延长随访以验证"老年优势"现象。