肠道菌群蛋白BOC1通过抑制髓系来源抑制细胞分化展现免疫检查点抑制剂样活性

这篇研究揭示了肠道菌群蛋白BOC1通过靶向CD200/CD200R1免疫检查点轴，展现出类似免疫检查点抑制剂（ICI）的功能。研究发现，BOC1能以高于天然配体CD200的亲和力结合CD200R1，抑制髓系来源抑制细胞（MDSC）分化，促进树突状细胞（MoDCs）分泌促炎因子（如IL-1β、TNFα），并增强CD8+/CD4+ T细胞增殖及IFNγ产生，为肿瘤免疫治疗提供了新型微生物衍生候选分子。

　　

1 引言

肿瘤微环境（TME）中，CD200/CD200R1免疫检查点轴的激活通过促进髓系来源抑制细胞（MDSC）分化和调节性T细胞（Treg）扩增，抑制抗肿瘤免疫应答。近期研究发现，抗生素使用与免疫检查点抑制剂（ICI）疗效呈负相关，提示肠道菌群及其代谢产物可能通过调控免疫通路影响肿瘤治疗。本研究聚焦CD200R1——一种在髓系细胞（如树突状细胞、MDSC）和淋巴细胞中高表达的免疫抑制受体，探索肠道菌群来源蛋白对其的干预潜力。

2 材料与方法

团队构建了包含10,966个人体肠道菌群蛋白的文库，通过基于AlphaLISA?的高通量筛选技术（结合生物素化CD200R1和His标签蛋白）鉴定出与CD200R1结合的候选蛋白。体外实验采用细胞因子分析、混合淋巴细胞反应（MLR）和MDSC-T细胞抑制实验评估BOC1的免疫调节功能，并利用AlphaFold预测蛋白互作结构。

3 结果

3.1 BOC1的发现与特性

筛选获得11个阳性候选蛋白，其中BOC1（源自拟杆菌属）与CD200R1的结合亲和力（K_D）较天然配体CD200高4倍。序列分析显示，BOC1与鸡源菌Bacteroides gallinaceum和人类共生菌Phocaeicola plebeius的DUF4627结构域蛋白高度同源。

3.2 免疫调节功能验证

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  细胞结合：BOC1剂量依赖性结合CD200R1高表达的MoDCs和MDSCs，流式细胞术证实其结合特异性。

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  细胞因子诱导：BOC1刺激MoDCs分泌IL-1β、TNFα（促炎）和IL-10、IL-23（双重功能），后者可能与肿瘤免疫调控相关。

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  T细胞激活：在MoDC-T细胞共培养中，BOC1显著提升CD8⁺ T细胞增殖（CFSE稀释降低）及IFNγ分泌（3.7倍）。

3.3 抑制MDSC分化

BOC1（10 nM）可阻断IL-6/GM-CSF诱导的MDSC分化（抑制率~90%），维持细胞于未成熟单核细胞表型（CD14⁺HLA-DR⁺），并恢复MDSC抑制下的T细胞增殖能力。

3.4 作用机制探索

AlphaFold预测显示，BOC1与CD200R1的互作区域（如Glu19、Ser34）邻近但不同于CD200的结合位点（CDR2/CDR3）。竞争实验证实，CD200-Fc和抗CD200R1抗体均无法有效阻断BOC1/CD200R1复合物，提示二者可能通过变构效应或独立通路发挥作用。

4 结论

BOC1作为首个报道的菌源CD200R1配体，通过独特机制干扰免疫抑制信号，表现出双重功能：一方面抑制MDSC分化，另一方面直接激活T细胞应答。其与CD200R1的非竞争性结合模式为设计新型ICI提供了结构基础。未来需进一步验证体内抗肿瘤效果，并探索其与现有ICI（如抗PD-1）的协同潜力。

研究还提出有趣假设：BOC1可能通过激活CD200激活受体（CD200AR）途径上调DAP10/DAP12信号，或通过水平基因转移在宿主-菌群共进化中获得免疫调控功能。这些发现为“菌群-免疫-肿瘤”轴的研究开辟了新视角。