综述：持久性IgG免疫原的分子成分

这篇综述深入探讨了持久性疫苗保护的关键分子机制，提出病毒样结构（VLP）无需外源佐剂（如alum）即可通过表面抗原（Ag）定向展示和内部核酸（iNA）激活Toll样受体（TLR7/8）通路，诱导长效IgG应答。作者结合FDA批准的灭活疫苗（如流感、脊髓灰质炎疫苗）和小鼠合成病毒样结构（SVLS）实验，揭示了病毒免疫原性的双要素模型，为下一代自佐剂疫苗设计提供理论框架。

　　

引言

疫苗接种在传染病防控中展现出广谱潜力，从麻疹到COVID-19，甚至延伸至癌症和神经退行性疾病领域。然而，不同疫苗平台诱导的抗体（Ab）半衰期差异显著——麻疹疫苗可维持终身保护，而SARS-CoV-2 mRNA疫苗的Ab半衰期仅数月。这种差异凸显了理解B细胞应答机制的重要性。

小标题解析

病毒样结构的双要素模型

灭活疫苗如流感全病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗（IPV）等无需外源佐剂却能诱导长效保护，其核心在于病毒样结构的两个关键特征：

1. 1.

   表面抗原定向展示：病毒尺寸支架（如120 nm脂质体或31 nm蛋白衣壳）上高密度排列的抗原（如血凝素HA或VP1）可独立激活B细胞受体（BCR），通过LYN激酶非依赖性途径触发NF-κB信号，形成低水平但持久的IgG应答。

2. 2.

   内部天然核酸（iNA）：单链RNA（如脊髓灰质炎病毒7.4 kb基因组）通过BCR内化后激活内体TLR7，显著提升IgG效价。小鼠实验中，含CpG DNA的SVLS可使抗RBD IgG浓度提高百倍。

佐剂的误区与真相

传统认知中佐剂（如alum）被视为长效免疫的必需品，但甲型肝炎灭活疫苗（含7.5 kb ssRNA）在猴体中未加佐剂仍能激发保护性应答。相反，乙肝表面抗原（HBsAg）亚单位颗粒因缺乏iNA需依赖alum增强免疫原性。

寿命印记与细胞机制

病毒样颗粒通过"抗原阈值"调控B细胞命运：

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  支架物理数量（如每粒子5个表位即可激活）

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  表位空间密度（影响BCR交联强度）

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  iNA共刺激信号（决定LLPCs数量）

  灭活疫苗初期Ab快速衰减反映短效浆细胞消亡，而后期缓慢衰减相则对应骨髓长寿命浆细胞（LLPCs）的持续分泌。

平台比较与进化启示

活疫苗（如黄热病17D）虽效果显著，但存在神经毒性风险；灭活疫苗虽表位可能被甲醛修饰，却仍能通过保留的RNA基因组维持效力。新兴SVLS平台避免使用致癌灭活剂，采用天然磷脂和重组蛋白，更精准模拟病毒免疫原性。

跨物种差异警示

人类与小鼠对核酸佐剂的响应可能不同：62%人类病毒含RNA（激活TLR7），而野生鼠类病毒91%为ssDNA（激活TLR9）。这种差异提示疫苗设计需考虑物种特异性TLR表达模式。

结论

阐明病毒样结构的分子逻辑——表面抗原阵列联合iNA——将推动自佐剂疫苗的理性设计。未来需探索不同核酸序列（如高活性TLR7配体）对人类B细胞的精准调控，同时优化抗原支架刚性（如脂质体流动性vs衣壳固定性）以实现长效保护与安全性的平衡。