综述：脊髓损伤中小胶质细胞在神经炎症、可塑性及再生中的作用演变

这篇综述系统梳理了小胶质细胞（microglia）在脊髓损伤（SCI）中的双刃剑作用：既是神经炎症的驱动者，又是修复的协调者。文章通过历史脉络（从Ramón y Cajal的早期观察到单细胞测序技术）揭示小胶质细胞与单核来源巨噬细胞（MDMs）的时空异质性，强调其通过TLR2/STAT3/BDNF等通路调控突触修剪、血管再生及轴突再生，并提出靶向小胶质细胞（如CSF1R抑制剂、AAV载体）治疗SCI的潜力。

　　

早期对SCI病变中巨噬细胞的描述

20世纪初，西班牙神经解剖学家Santiago Ramón y Cajal首次观察到脊髓损伤（SCI）病变中活跃的吞噬细胞，但无法区分其来源。其同事Pío del Río Hortega通过改良银染色技术发现中枢神经系统（CNS）内存在一类具有分支状突起的细胞——小胶质细胞（microglia），并注意到其可转化为阿米巴样巨噬细胞。然而，受限于技术，当时无法明确小胶质细胞与单核来源巨噬细胞（MDMs）的功能差异。

巨噬细胞在SCI修复中的功能角色

1950年代，研究发现细菌内毒素（如Priomen）能通过激活巨噬细胞促进SCI后功能恢复，但同期其他研究显示巨噬细胞也可能加剧损伤。2000年后，研究揭示巨噬细胞的表型具有可塑性：促炎的M1型（高表达iNOS、CD86）导致神经元死亡，而抗炎的M2型（高表达CD206、Arginase-1）促进轴突再生。例如，酵母聚糖（zymosan）通过激活TLR2（而非dectin-1）可驱动巨噬细胞释放神经营养因子（如BDNF、GDNF），但同时也引发轴突退行性变。

区分SCI中单核来源巨噬细胞与小胶质细胞的定位

借助转基因报告小鼠（如Cx₃cr1^gfp/+）和骨髓嵌合体技术，研究发现MDMs主要浸润损伤中央灰质区，而小胶质细胞聚集于病变边缘。单细胞测序显示，小胶质细胞在急性期高表达吞噬相关基因（如Trem2、Apoe），并通过分泌CCL2和TLR2配体重编程MDMs表型。

靶向细胞清除策略揭示功能差异

CSF1R抑制剂选择性清除小胶质细胞后，SCI小鼠的运动功能恢复受损，且MDMs异常扩散至白质区。相反，静脉注射氯膦酸盐脂质体清除MDMs可改善轴突保留。实验证明，小胶质细胞通过JAK/STAT3通路促进星形胶质细胞增殖，并维持少突胶质前体细胞存活。

小胶质细胞的转录响应

单细胞RNA测序发现，损伤后小胶质细胞动态上调脂质吞噬（Clec7a）、铁代谢（Fth1）和抗原呈递（H2-Ab1）相关基因。新生小鼠的再生相关小胶质细胞高表达桥接蛋白（Fn1）和肽酶抑制剂（Serpin6a），移植后可促进成年脊髓轴突再生。

病变远端小胶质细胞驱动脊髓可塑性

高位SCI（如T3横断）导致胸腰段小胶质细胞激活，通过Trem2依赖的突触修剪引发自主神经失调（如高血压、免疫抑制）。抑制谷氨酸能神经元活动或使用p38 MAPK抑制剂可阻断这一病理过程。

未来方向：靶向小胶质细胞的治疗策略

新兴技术如纳米颗粒递送siRNA、AAV载体（Iba1启动子）和肠道-脑轴调控为精准操纵小胶质细胞提供了可能。例如，通过M-CSF增强小胶质细胞增殖或过表达BDNF可缩小病变体积并促进运动功能恢复。这些策略有望与其他疗法（如康复训练）协同，推动SCI修复进入新时代。