综述：非小细胞肺癌细胞免疫疗法的机制与临床进展：整合视角

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）中细胞免疫疗法（ACT）的机制与临床转化挑战，重点分析了淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）四大技术的突破性进展，并探讨了肿瘤微环境（TME）抑制、抗原异质性等关键瓶颈，为优化联合治疗策略提供前瞻性视角。

　　

非小细胞肺癌细胞免疫疗法的机制与临床进展：整合视角

1 引言

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，年死亡人数达176万，5年生存率不足5%。传统疗法遭遇瓶颈之际，细胞免疫疗法通过体外扩增或基因改造的免疫细胞（如NK、TIL、DC-CIK、CAR-T）展现出变革潜力。尽管临床前数据亮眼，实体瘤的免疫抑制微环境（TME）和抗原异质性仍严重制约疗效，亟需通过细胞工程和联合策略突破困局。

2 LAK细胞疗法

2.1 作用机制

LAK细胞由外周血淋巴细胞（PBL）经大剂量IL-2激活而成，通过穿孔素/颗粒酶途径非特异性杀伤肿瘤。但IL-2的毒性窗口窄，易引发血管渗漏综合征。临床数据显示，支气管动脉灌注局部给药可将客观缓解率提升至40%，而术后辅助治疗使7年生存率翻倍至39.1%。

2.3 瓶颈与前景

TME中TGF-β和PD-L1的抑制使LAK细胞持久性不足1周。尽管其逐渐被精准疗法替代，但IL-2剂量优化与化疗的协同效应仍具参考价值。

3 TIL细胞疗法

3.1 核心优势

TIL直接从肿瘤组织分离，保留多克隆T细胞受体（TCR）库，可识别患者特异性新抗原。淋巴清除方案（如环磷酰胺+氟达拉滨）能提升TIL植入效率，而CXCR3/CCR5介导的归巢作用增强肿瘤定位。

3.2 临床突破

PD-1耐药患者接受TIL联合纳武利尤单抗治疗时，23.1%实现客观缓解。自体TIL产品Lifileucel在PD-L1阴性或STK11突变等难治亚组中仍展现21.4%缓解率，凸显其跨分子分型的潜力。

4 DC/CIK细胞疗法

4.1 协同机制

树突细胞（DC）通过MHC分子递呈抗原激活T细胞，而CIK细胞（CD3⁺CD56⁺）通过Fas/FasL途径杀伤肿瘤。二者联用形成正反馈：DC增强CIK特异性，CIK分泌的IFN-γ反向促进DC成熟。

4.2 生存获益

术后辅助DC-CIK治疗将5年生存率从48.3%提升至81.4%。超过2个周期的治疗使3年生存率提高3倍，但94.1%患者出现发热等自限性不良反应。

5 CAR-T细胞疗法

5.1 技术迭代

从仅含CD3ζ的第一代，到整合CD28/4-1BB共刺激域的第二代，再到携带IL-2Rβ激活JAK-STAT通路的第五代，CAR结构持续进化。EGFR-CAR-T采用非病毒转座子系统时，中位无进展生存期达7.13个月。

5.3 安全挑战

靶向HER2的CAR-T因脱靶毒性被迫终止试验，而ROR1-CAR-T因肿瘤浸润不足失效。双靶向设计（如PD-L1/CD80）和"装甲型"CAR-T（分泌IL-12）正尝试逆转TME抑制。

6 横向对比与安全管理

LAK因毒性渐被淘汰，DC-CIK安全性最佳（仅发热皮疹），CAR-T需严密监测细胞因子释放综合征（CRS），而TIL的毒性主要源于淋巴清除。KRAS/TP53共突变等免疫"热"肿瘤更响应ACT，而EGFR突变型冷肿瘤仍是难点。

7 总结与展望

未来需结合基因组-免疫图谱精准分层：TIL适合高TMB患者，CAR-T需优化抗原选择，而DC-CIK可能作为低毒组合选项。基因编辑（如PD-1敲除）和双特异性CAR等创新技术，或将最终突破NSCLC的异质性壁垒。