综述：TIM3在骨髓增生异常综合征中的研究进展

这篇综述系统阐述了免疫检查点分子TIM-3在骨髓增生异常综合征（MDS）中的双重调控机制：既通过TIM-3/Gal-9、TIM-3/CEACAM1等通路促进恶性克隆增殖，又通过调控T细胞耗竭、MDSC扩增等塑造免疫抑制微环境。文章重点总结了TIM-3靶向治疗（如Sabatolimab）联合去甲基化药物（HMA）的临床试验进展，为高危MDS患者提供了"肿瘤抑制+免疫重塑"的新型治疗策略。

　　

TIM3在骨髓增生异常综合征中的多维调控网络

2 Structure and biological function of TIM-3

TIM-3作为TIM家族核心成员，其IgV结构域与黏蛋白区可结合Gal-9、HMGB1等配体。研究发现，TIM-3/CEACAM1通路能激活NF-κB/NLRP3炎症小体轴，而TIM-3/PtdSer则参与肿瘤细胞免疫逃逸。这种多配体调控特性使其成为连接先天性与适应性免疫的关键节点。

3 Role of TIM-3 in hematologic malignancies

3.1 TIM-3 in AML and leukemia stem cells

在急性髓系白血病（AML）中，TIM-3⁺白血病干细胞（LSC）表现出β-catenin信号异常激活。动物实验证实，阻断TIM-3可使小鼠LSC移植量降低60%，这与其调控血管内皮生长因子（VEGF）分泌、缓解骨髓缺氧微环境密切相关。

3.2 Progress of TIM-3 in MDS

3.2.1 造血干细胞异常表达

高危MDS患者TIM-3⁺造血干细胞（HSC）呈现独特的生物学特征：集落形成能力降低但体内扩增能力增强，伴随CEACAM1配体表达上调。通过多色流式分析发现，这类细胞具有CD34⁺CD38^-TIM-3⁺表面标记，可能是早期恶性克隆的"哨兵细胞"。

3.2.2 免疫微环境调控

TIM-3⁺CD8⁺T细胞在MDS骨髓中占比升高但功能耗竭，其颗粒酶分泌量减少50%以上。更关键的是，TIM-3/Gal-9轴可诱导髓系来源抑制细胞（MDSC）分泌IL-10，形成"TIM-3⁺干细胞-MDSC-T细胞"的恶性循环。日本学者发现，随着MDS向sAML转化，血浆Gal-9水平会动态升高3-5倍。

4 Novel therapeutic strategies

4.2 联合去甲基化药物

STIMULUS-MDS1临床试验显示，TIM-3单抗Sabatolimab联合阿扎胞苷（AZA）使高危MDS患者ORR提升至42%，尤其对TP53突变患者展现特殊疗效。这种"表观遗传重塑+免疫激活"的双重打击策略，为传统HMA耐药患者开辟新路径。

5 Clinical challenges

当前TIM-3抑制剂面临的主要挑战包括：与PD-1抑制剂的协同剂量优化、M2型巨噬细胞极化调控、以及TMEM30A基因缺失导致的PtdSer外翻耐药等问题。最新CAR-T技术尝试构建TIM-3/CD13双靶点嵌合抗原受体，在动物模型中显示出更强的LSC清除能力。

6 Discussion

TIM-3在MDS中的研究仍存在三大待解谜题：①为何TIM-3在成骨细胞中的异常表达会破坏骨髓生态位？②TIM-3/HMGB1通路在髓系肿瘤中是否具有谱系特异性？③如何通过动态监测TIM-3⁺免疫细胞亚群来预测治疗响应？这些问题的解答将推动精准免疫治疗时代的到来。