基于Transformer模型的琥珀酸脱氢酶抑制剂创新设计与农业真菌防治研究

《Molecular Diversity》：Design and optimization of novel succinate dehydrogenase inhibitors against agricultural fungi based on transformer model

为解决农业真菌对琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)产生耐药性的问题，研究人员创新性地采用Transformer模型构建定制化虚拟化合物库，通过专家知识筛选和合成可行性评估，获得系列吡唑甲酰胺衍生物先导化合物。经合成优化与抗真菌活性验证，成功开发出新型高效SDHIs，为农业病原体靶向药物设计建立了"生成-筛选-评估-优化"全流程方法论。

　　

琥珀酸脱氢酶(Succinate dehydrogenase, SDH)作为线粒体氧化磷酸化过程中的关键酶(又称复合体II或琥珀酸-泛醌氧化还原酶)，已成为对抗农业真菌的重要靶点。面对传统琥珀酸脱氢酶抑制剂(Succinate dehydrogenase inhibitors, SDHIs)的耐药性困境，这项研究开创性地引入Transformer深度学习模型，像"分子炼金术士"般批量生成结构新颖的候选化合物。

研究团队通过"智能筛选漏斗"层层把关：先基于真菌SDH蛋白的立体构象进行虚拟对接，再结合药物化学家的经验法则评估合成可行性，最终锁定吡唑甲酰胺(pyrazole carboxamide)这一优势骨架。就像精心雕琢的"分子积木"，研究人员通过系统性的结构修饰，在保持核心药效团的同时，巧妙调整侧链基团以优化与靶点结合口袋的互补性。

活性测试环节惊喜连连——多个衍生物展现出纳摩尔级别的抑制效力，部分化合物对耐药菌株的抑制效果较传统药剂提升两个数量级。这项研究不仅为农业真菌防治提供了新武器，更开创了"AI设计-人工优化"的协同研发范式，未来可拓展至线虫、细菌等其它农业病原体的靶向药物开发。