ADAR1作为胎盘先天免疫调节枢纽维持母胎界面内源性干扰素反应的稳态平衡

这篇综述揭示了ADAR1（腺苷脱氨酶作用于RNA）通过编辑内源性双链RNA（dsRNA）在胎盘中的关键作用，它精细调控干扰素（IFN）介导的整合应激反应（ISR），平衡抗病毒防御与胎儿发育。研究发现胎盘特异性Adar1缺失（Adar1PKO）会引发空间特异性IFN过度反应，导致胎盘连接区（JZ）祖细胞分化障碍和胚胎死亡，而阻断MAVS或IFNAR1通路可挽救表型，为干扰素病相关妊娠并发症提供了潜在治疗靶点。

　　

1 引言

母胎界面的免疫稳态对妊娠成功至关重要。胎盘需平衡抗病毒防御与胎儿保护，而干扰素（IFN）在此过程中扮演双重角色：适度激活促进螺旋动脉重塑，过度反应则导致妊娠障碍（如TORCH感染或Aicardi-Goutières综合征）。研究发现胎盘独特的内源性双链RNA（dsRNA）通过MDA5和PKR（dsRNA依赖性蛋白激酶）持续激活III型IFN，但避免过度反应的机制尚不明确。ADAR1作为RNA编辑酶，通过A-to-I修饰SINE元件衍生的dsRNA，抑制MDA5识别自身RNA。临床中，ADAR1突变导致AGS6型干扰素病，而小鼠Adar1^-/-胚胎致死表型68%归因于胎盘畸形，提示其在胎盘免疫调控中的核心作用。

2.1 胎盘特异性Adar1缺失引发E14.5胚胎致死

研究构建胎盘特异性Adar1敲除小鼠（Adar1^PKO），发现胚胎在E14.5死亡，伴随胎盘连接区（JZ）变薄和胎儿生长受限。RNA-seq显示Adar1^PKO胎盘上调1572个差异基因（E13.5）和4166个（E14.5），其中ISG（如Irf7、Isg15）显著富集，且IFN-α/λ和IL-6水平升高，但TNF-α未变，表明Adar1缺失引发无菌性炎症。

2.2 空间特异性IFN反应破坏JZ形态与功能

单细胞测序发现Adar1^PKO胎盘中存在IFN高反应性连接区祖细胞（IJZP），其高表达MDA5（Ifih1）、Irf7和Stat1/2。IJZP分化受阻导致成熟JZ细胞（如GlyT、SpT）减少，糖原储存和妊娠特异性糖蛋白（PSG17/19）分泌下降。空间分析显示ISG（如Isg15）仅在JZ富集，而迷路层未受影响，揭示IFN反应的区域特异性。

2.3 MAVS而非ZBP1介导IFN过度激活

遗传拯救实验表明，Mavs缺失完全挽救Adar1^PKO胚胎致死，恢复胎盘重量和ISG表达；而Zbp1缺失无效。MAVS依赖的ISR通路（如Asns、Cdkn1a）激活是JZ缺陷的主因，且PSG表达仅在Mavs^-/-中恢复，证实MAVS是核心信号节点。

2.4 ISG-3′UTR-dsRNA正反馈放大IFN信号

Dot blot和MDA5-RIP-seq发现Adar1^PKO胎盘JZ积累大量dsRNA，其中50%含SINE元件，且富集于ISG（如Cryz、Ifih1）的3′UTR。这些区域可形成稳定dsRNA结构，持续激活MDA5-PKR-ISR轴，形成“IFN-ISG-dsRNA”正反馈循环，最终导致E14.5致死性IFN风暴。

2.5 IFNAR1缺失挽救致死但遗留生长受限

Ifnar1敲除虽避免Adar1^PKO胚胎死亡，但E18.5仍出现胎儿生长受限（FGR）和JZ萎缩。RNA-seq显示晚期胎盘ISG（如Oasl1a）再度上调，且PSG表达未完全恢复，提示III型IFN或其他通路可能参与远期表型。

治疗潜力

药物抑制ISR（如2BAct）可缓解Adar1^PKO胎盘缺陷，为临床干预干扰素病提供新策略。研究首次阐明ADAR1通过编辑ISG-3′UTR-dsRNA维持胎盘免疫稳态，为妊娠并发症的机制与治疗开辟新视角。