肿瘤源eIF4E富集胞外囊泡通过HMGCR介导的代谢重编程诱导免疫抑制性巨噬细胞促进卵巢癌进展

这篇研究揭示了卵巢癌细胞通过胞外囊泡(EVs)传递翻译起始因子eIF4E，诱导巨噬细胞代谢重编程的关键机制。研究发现eIF4E-EVs通过上调3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)促进胆固醇合成，激活XBP1/PD-L1免疫抑制轴。该工作不仅阐明了肿瘤微环境(TME)中EVs介导的免疫逃逸新机制，更为靶向HMGCR的肿瘤免疫治疗提供了理论依据。

　　

肿瘤微环境中的代谢重编程与免疫抑制机制

引言

肿瘤微环境(TME)中复杂的细胞间通讯网络是影响肿瘤进展的关键因素。近年研究发现，肿瘤源性胞外囊泡(EVs)在介导TME细胞间通讯中扮演重要角色。卵巢癌细胞释放的EVs携带特定分子信号，可显著影响免疫细胞功能。本研究聚焦于EVs中富集的真核翻译起始因子eIF4E，揭示了其通过代谢重编程诱导免疫抑制性巨噬细胞的新机制。

肿瘤源性EVs富含翻译调控因子eIF4E和eIF4A1

通过蛋白质组学分析发现，卵巢癌细胞系HeyA8和OVCAR5来源的EVs中显著富集翻译起始相关蛋白，其中eIF4E和eIF4A1表达尤为突出。透射电镜和免疫金标记证实了这些因子在EVs中的存在。机制研究表明，ESCRT复合体的关键组分TSG101通过其UEV结构域与eIF4E/eIF4A1相互作用，促进其包装入EVs。值得注意的是，肿瘤细胞中Rab27a基因敲除显著抑制了EVs的分泌，证实了EVs在肿瘤进展中的重要作用。

eIF4E-EVs诱导巨噬细胞代谢重编程

研究发现eIF4E-EVs可被巨噬细胞高效摄取，并通过表面翻译感应(SUnSET)技术证实其显著增强巨噬细胞的蛋白质合成。稳定同位素标记(SILAC)蛋白质组学分析显示，eIF4E-EVs处理的巨噬细胞中，糖酵解(HK2)、谷氨酰胺代谢(GLS)和胆固醇合成途径(HMGCS1、HMGCR)相关蛋白表达上调。代谢流分析进一步证实，¹³C标记葡萄糖示踪显示eIF4E-EVs促进巨噬细胞糖酵解通量和胆固醇从头合成。

HMGCR介导的胆固醇合成驱动免疫抑制

深入研究发现，eIF4E-EVs通过多核糖体分析技术证实可特异性增强HMGCR mRNA的翻译效率。这种代谢重编程导致巨噬细胞胆固醇积累，并通过XBP1转录因子激活PD-L1表达。染色质免疫沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因实验证实，XBP1可直接结合PD-L1启动子区域并激活其转录。值得注意的是，使用HMGCR抑制剂辛伐他汀处理可显著抑制PD-L1表达，恢复CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性。

临床意义与治疗前景

对卵巢癌患者组织的分析显示，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中HMGCR高表达与不良预后显著相关。免疫荧光显示HMGCR⁺CD163⁺巨噬细胞在肿瘤组织中富集，且双阳性患者生存期明显缩短。这些发现不仅揭示了eIF4E-EVs/HMGCR轴在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，更为靶向胆固醇代谢的免疫治疗策略提供了理论依据。研究提示，联合HMGCR抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂可能成为改善卵巢癌免疫治疗疗效的新途径。

这项研究系统阐明了肿瘤细胞通过EVs传递eIF4E诱导巨噬细胞代谢重编程和免疫抑制的分子机制，为理解TME中细胞间通讯提供了新视角，并为开发基于代谢干预的肿瘤免疫治疗策略奠定了重要基础。