神经亲和性仿生脂蛋白介导的靶向神经生长因子递送系统在创伤性脑损伤治疗中的应用研究

这篇研究创新性地构建了神经亲和性仿生脂蛋白递送系统（Nc-rHDL@P），通过仿生高密度脂蛋白（rHDL）外壳搭载ApoE3穿透血脑屏障（BBB），并利用αRDP肽实现神经元靶向。该系统显著提升了神经生长因子（NGF）在创伤性脑损伤（TBI）病灶的富集效率，证实其可抑制神经炎症、减少胶质瘢痕形成，并促进运动与认知功能恢复，为神经损伤修复提供了新型转化策略。

　　

引言

创伤性脑损伤（TBI）是全球致残致死的主要病因之一，但临床缺乏有效治疗手段。神经生长因子（NGF）虽具神经保护潜力，但其大分子特性和血脑屏障（BBB）穿透障碍限制了应用。研究团队设计了一种神经亲和性仿生脂蛋白系统（Nc-rHDL@P），通过三重优化策略：基质样核心（Nc）保护NGF活性、ApoE3重构高密度脂蛋白（rHDL）外壳增强BBB穿透、αRDP肽修饰提升神经元靶向性，为TBI治疗提供了新思路。

结果与讨论

制备与表征

Nc-rHDL@P通过自组装形成核壳结构，透射电镜（TEM）显示其粒径约50 nm，表面电位-40至-60 mV。荧光共振能量转移（FRET）证实NGF高效包载（效率达86.18%）。酸性微环境（pH 6.0）下，NGF释放速率较生理条件（pH 7.4）提升95.87%，契合TBI病灶的酸性特征。

神经细胞活性与分化

在过氧化氢损伤模型中，Nc-rHDL@P使PC12细胞存活率恢复至接近正常水平。MAP2免疫染色显示，其诱导PC12细胞突触生长长度增加176.14%，分化率达41.22%，与游离NGF效果相当。人神经干细胞（hNSC）分化实验中，Nc-rHDL@P组神经元分化比例达55.18%，显著高于未修饰组（29.26%）。此外，RSC96施万细胞经处理后，神经营养因子（GDNF、CNTF）基因表达上调4倍以上。

靶向递送与病灶富集

体外BBB模型显示，Nc-rHDL@P的穿透效率（63.32%）远超游离NGF（17.09%）。在CCI小鼠模型中，DiR标记显示其脑部富集强度较Nc-rHDL提高24.19%。免疫荧光证实，αRDP修饰使NGF在皮层和海马区（CA1、DG）特异性聚集，与Thy1-GFP标记的神经元共定位。ELISA检测显示，Nc-rHDL@P组脑内NGF浓度较游离NGF提升147.15%。

神经保护与功能恢复

Nc-rHDL@P治疗使CCI小鼠皮层GFAP⁺星形胶质细胞比例从7.44%降至4.10%，海马区Iba1⁺小胶质细胞减少至2.88%。同时，NeuN⁺神经元存活率恢复至86.88%，树突棘密度增加120.43%。MRI显示病灶体积缩小63%，旋转棒测试中运动潜伏期延长32.91%。Morris水迷宫实验表明，治疗组目标象限停留时间提升293.72%，认知功能接近假手术组。

结论

该研究构建的神经亲和性递送系统实现了NGF的精准脑靶向递送，通过多机制协同缓解神经炎症、促进突触重塑，为TBI及其他神经系统疾病的蛋白药物递送提供了通用平台。未来可拓展应用于其他神经营养因子（如BDNF）或联合抗氧化剂以增强疗效。

（注：全文数据均引自原文实验部分，未添加主观推断）