基于DNA甲基化标志物系统评估的肾透明细胞癌预后风险模型更新：ISUP/WHO 2022分类后的新进展

这篇研究通过系统评估DNA甲基化标志物（NEFH、NEURL、GATA5、GREM1、LAD1）与临床病理特征（ISUP分级、TNM第8版），构建了肾透明细胞癌（ccRCC）预后模型。研究发现，尽管新增的坏死、淋巴血管侵犯（LVI）等指标具有独立预后价值，但模型性能提升主要依赖甲基化标志物（c-statistic 0.70），凸显分子标志物在风险分层中的潜力。

　　

引言

肾细胞癌（RCC）中透明细胞亚型（ccRCC）占75%，其预后评估长期依赖TNM分期和Fuhrman分级，但现有模型仍存在局限性。近年来，ISUP/WHO 2022分类和TNM第8版的更新为病理评估提供了新标准，同时坏死、淋巴血管侵犯（LVI）等特征被纳入预后因素。本研究基于荷兰队列（NLCS）的308例非转移性ccRCC病例，重新评估了此前开发的包含5个DNA甲基化标志物的预后模型在新标准下的表现。

材料与方法

研究纳入荷兰队列中经病理确认的ccRCC病例，通过甲基化特异性PCR（MSP）分析NEFH、NEURL等基因的启动子甲基化状态。临床病理特征包括ISUP分级、TNM第8版分期、肿瘤大小及新增指标（坏死、LVI等）。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估预后价值，并通过AIC和c-statistic比较模型性能。

结果

1. 1.

   甲基化标志物与临床特征关联：LAD1和NEURL甲基化与ISUP分级显著相关（p=0.011和0.004），GATA5甲基化与TNM第8版分期相关（p=0.007）。

2. 2.

   新增预后因素的价值：坏死、LVI、肉瘤样/横纹肌样分化均与不良预后相关（p<0.05），但多因素模型中仅肉瘤样分化的HR达2.02（95% CI 1.06–3.85）。

3. 3.

   模型比较：含甲基化标志物的模型（AIC 584, c-statistic 0.70）优于单纯临床模型（AIC 592, c-statistic 0.63），而加入坏死或LVI未进一步改善性能。

讨论

尽管ISUP分级和TNM第8版在单因素分析中表现优异，但甲基化标志物在模型中的稳定性凸显其生物学重要性。例如，GREM1和LAD1可能通过Wnt/β-catenin通路影响肿瘤侵袭性。值得注意的是，横纹肌样分化在单因素分析中HR高达3.00，但其在多因素模型中的贡献被其他指标覆盖，提示肿瘤异质性的影响。

局限性

回顾性设计可能引入信息偏倚，且缺乏多区域采样可能低估甲基化异质性。此外，队列中晚期病例较少（仅1例TNM IV期）可能限制模型泛化性。

结论

DNA甲基化标志物（如NEFH、GATA5）与ISUP/TNM第8版的结合为ccRCC预后提供了更精准的工具，尤其适用于活检样本有限的情况。未来需在前瞻性队列中验证该模型的临床适用性。