脑源性tau寡聚体多态性与阿尔茨海默病认知韧性的关联研究

这篇研究揭示了阿尔茨海默病（AD）病理中tau寡聚体（BDTOs）的结构多态性对认知功能的影响。通过对比非痴呆但具有AD神经病理（NDAN）与AD患者的脑源性tau寡聚体，发现NDAN个体的tau寡聚体具有更大的结构稳定性、蛋白酶抗性和较低的突触毒性，为靶向特定tau多态体（polymorphs）的治疗策略提供了新思路。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知衰退和记忆障碍为特征的神经退行性疾病，其病理特征包括tau蛋白和淀粉样蛋白β（Aβ）的异常聚集。近年研究发现，可溶性tau寡聚体（TauO）是驱动AD病理的关键毒性物质。有趣的是，部分个体尽管存在AD典型的神经病理特征（如神经纤维缠结和Aβ斑块），却保持认知功能完整，这类人群被称为“非痴呆但具有AD神经病理”（NDAN）。这一现象提示，tau寡聚体的结构多态性（polymorphs）可能通过影响其生化特性和毒性，决定疾病进展的异质性。

方法

研究团队从AD和NDAN个体的尸检海马组织中分离出脑源性tau寡聚体（BDTOs），并通过免疫沉淀（IP）、原子力显微镜（AFM）、蛋白酶K（PK）消化、tau生物传感器细胞模型、海马切片电生理学和SH-SY5Y细胞毒性实验，系统比较了两种来源BDTOs的理化性质和生物学功能。

结果

结构差异：NDAN-BDTOs表现出更高的蛋白酶抗性，且AFM显示其直径和高度显著大于AD-BDTOs，提示更稳定的构象。免疫印迹分析进一步揭示，NDAN-BDTOs对寡聚体特异性抗体TOMA2的反应性更强，而对总tau抗体的反应性较低。

功能差异：尽管AD和NDAN来源的BDTOs均能诱导tau聚集（seeding activity），但NDAN-BDTOs形成的聚集体体积更大、毒性更低。电生理实验表明，AD-BDTOs显著抑制海马CA1区的长时程增强（LTP）和配对脉冲易化（PPF），而NDAN-BDTOs对突触功能无显著影响。细胞毒性实验中，AD-BDTOs通过增加乳酸脱氢酶（LDH）释放和碘化丙啶（PI）染色阳性率，显示更强的膜损伤作用。

讨论

NDAN个体的认知韧性可能与其tau寡聚体的独特结构有关：更大的尺寸和稳定性降低了与细胞膜的相互作用，从而减少突触毒性和神经炎症。这一发现为AD治疗提供了新靶点——通过调控tau多态体的构象或促进其清除，或可延缓疾病进展。未来研究需进一步解析tau寡聚体结构差异的分子基础，并探索其在体液中的生物标志物潜力。

研究意义

该研究首次揭示了tau寡聚体多态性与认知韧性的直接关联，为理解AD临床异质性提供了新视角。通过靶向特定tau构象，或可开发出更精准的治疗策略，突破当前AD药物开发的瓶颈。