ACE试验设计：肠道菌群代谢物雌马酚（Equol）靶向雌激素受体β（ERβ）延缓血管与认知衰老的临床研究

（编辑推荐）本研究首次通过多中心随机对照试验（RCT）探究肠道菌群代谢物雌马酚（Equol）作为选择性雌激素受体β（ERβ）激动剂对老年人群血管僵硬度（cfPWV）、脑白质病变（WML）及认知功能（PACC5）的影响，为阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的精准营养干预提供新策略。

　　

引言

阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）预计到2060年将影响超过1380万美国人，年医疗成本超1万亿美元。营养干预，尤其是具有生物活性的膳食成分（如大豆异黄酮代谢物雌马酚），可能通过调节血管和神经保护机制延缓认知衰退。雌马酚作为肠道菌群代谢大豆苷元（daidzein）的产物，是选择性ERβ激动剂，临床前研究显示其具有抗氧化、抗炎及血管保护作用，但人体试验证据尚属空白。

研究方法

ACE试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，在美国匹兹堡大学、维克森林大学和埃默里大学开展。招募65-85岁无痴呆社区老年人，随机分为每日10 mg雌马酚组（n=185）和安慰剂组（n=184），干预24个月。主要终点为颈-股动脉脉搏波速度（cfPWV）评估的血管僵硬度进展；次要终点包括脑磁共振成像（MRI）检测的WML体积和认知功能复合评分（PACC5）。研究采用3天大豆负荷试验（soy loading test）评估受试者雌马酚生产者状态，并建立生物样本库用于未来多组学分析。

关键发现

1. 1.

   血管保护机制：雌马酚通过ERβ依赖性途径降低血管内皮炎症标志物（VCAM-1/ICAM-1）和系统性炎症（IL-6/CRP），改善动脉弹性。

2. 2.

   神经保护作用：动物模型显示ERβ激活可减少脑萎缩和脱髓鞘，临床试验将验证其对人类脑白质微结构（扩散加权MRI）和血流动力学（pCASL）的影响。

3. 3.

   精准营养策略：仅20%-30%西方人群为天然雌马酚生产者，试验将探索生产者状态对干预效果的调节作用。

讨论与展望

ACE试验的创新性在于：

• •

  首次将肠道菌群功能（雌马酚生产能力）与血管-认知衰老直接关联；

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  采用3T多模态MRI（MP2RAGE/T2-FLAIR）量化脑结构变化；

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  建立包含粪便微生物组、血浆生物标志物（Aβ42/40、p-tau217）的纵向资源库。

局限性包括样本未覆盖西班牙裔人群，且认知终点（PACC5）的统计效能有限。未来可通过整合微生物组-代谢组数据，揭示"肠-血管-脑轴"在ADRD预防中的作用，为个性化营养干预提供靶点。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）