代谢性酸中毒与胰岛素敏感性降低及2型糖尿病发病风险的前瞻性队列研究：基于美国原住民人群的实证分析

这篇前瞻性队列研究通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（HIEC）证实，代谢性酸中毒标志物（校正阴离子间隙CAG）与胰岛素敏感性（M-low）呈显著负相关（r=?0.24, p<0.0001），且CAG每升高1个标准差可使糖尿病风险增加32%（HR=1.32）。研究首次在无糖尿病人群中揭示，酸中毒可能通过抑制Akt磷酸化等通路加剧胰岛素抵抗（IR），为糖尿病预防提供了新的干预靶点。

　　

1 引言

胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2D）的核心病理机制，与肥胖、慢性肾病等多系统疾病密切相关。近年研究发现，酸中毒可能通过改变间质pH值（缺乏血红蛋白缓冲）干扰胰岛素受体信号传导，动物实验显示酸中毒会抑制磷酸果糖激酶活性并减少脂肪细胞胰岛素受体结合。美国NHANES研究曾报道低碳酸氢盐与空腹胰岛素水平相关，但缺乏金标准胰岛素敏感性检测证据。本研究首次采用两阶段高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（HIEC），结合葡萄糖示踪剂，系统评估酸中毒标志物（血浆碳酸氢盐、阴离子间隙AG、校正阴离子间隙CAG）与胰岛素敏感性的关系。

2 研究方法

研究对象为美国西南部无糖尿病的印第安成人（n=296），基线检测包括：

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  酸中毒标志物：CAG=传统AG+(4.4-白蛋白g/dL)×2.5

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  体成分：双能X线吸收法（DXA）检测脂肪质量

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  胰岛素敏感性：通过40mU/m²/min胰岛素输注下的葡萄糖摄取率（M-low）和肝糖生成（HGP-insulin）评估

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  随访设计：中位8年随访期间每2年行75g口服糖耐量试验（OGTT）诊断糖尿病

3 研究结果

3.1 横断面分析

在调整年龄、性别、体脂百分比和估算肾小球滤过率（eGFR）后：

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  CAG与M-low负相关性最强（r=?0.23, p<0.0001），AG次之（r=?0.21）

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  碳酸氢盐仅与M-low弱相关（r=0.12）

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  三者均未显示与肝胰岛素敏感性（HGP-insulin）显著关联

3.2 前瞻性分析

50例进展为糖尿病的患者显示：

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  CAG处于90百分位者糖尿病风险较10百分位增加38%（HR=1.38）

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  调整M-low后关联消失（p=0.17），提示酸中毒通过加剧IR间接促进糖尿病

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  白蛋白可能为关键混杂因素，其基因表达受胰岛素正调控

4 讨论

本研究首次证实：

1. 1.

   机制层面：CAG反映的慢性酸中毒可能通过降低间质pH，抑制胰岛素受体下游Akt磷酸化通路

2. 2.

   临床意义：即使在正常范围内，CAG升高仍可预测糖尿病风险，为早期干预提供标志物

3. 3.

   干预靶点：调整饮食酸负荷（如减少含硫氨基酸摄入）或可改善酸碱平衡

局限性包括缺乏间质pH直接测量、人群特异性等。未来研究可结合乳酸检测，区分不同酸来源的病理效应。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）