镁离子外排蛋白CNNM3下调通过NCOA4介导的铁蛋白自噬增强肾透明细胞癌铁死亡敏感性并预示不良预后

来自某研究团队的研究人员针对肾透明细胞癌(KIRC)中镁离子(Mg2+)转运体功能不明的科学问题，通过TCGA数据库生物信息学分析建立新型Mg2+评分系统，发现CNNM3等Mg2+转运体低表达与不良预后相关。实验证实CNNM3敲除通过升高细胞内Mg2+/Fe2+水平增强NCOA4介导的铁蛋白自噬，显著提高铁死亡敏感性，为KIRC精准治疗提供新靶点。

　　

肾脏作为人体镁离子(Mg²⁺)重吸收的关键器官，其转运体在肾透明细胞癌(KIRC)中的作用机制尚不明确。最新研究通过TCGA数据库构建的Mg²⁺评分系统揭示：TRPM7、CNNM3等9种Mg²⁺转运体低表达与KIRC不良预后显著相关。

实验数据显示，晚期KIRC患者中TRPM7、CNNM3等转运体表达明显低于早期患者。当敲除镁离子外排蛋白CNNM3时，KIRC细胞增殖迁移能力增强，伴随细胞内游离Mg²⁺和Fe²⁺浓度异常升高。外源补充Mg²⁺可显著增强细胞脂质过氧化水平，使肿瘤细胞对铁死亡诱导剂RSL3更为敏感。

在亚细胞层面，CNNM3缺失会加剧RSL3诱发的线粒体损伤和活性氧(ROS)爆发。该研究首次揭示KIRC细胞中存在"Mg²⁺-Fe²⁺"稳态调控网络，其中CNNM3通过调控NCOA4介导的铁蛋白自ophagy(ferritinophagy)途径，成为影响铁死亡敏感性的关键开关。这些发现为临床治疗CNNM3低表达的难治性KIRC患者提供了新的靶向治疗思路。