综述：传递信息：mRNA疗法在肝脏遗传代谢疾病中的转化应用

这篇综述全面探讨了mRNA脂质纳米颗粒（LNP）技术在肝脏遗传代谢疾病（IMDs）中的突破性进展，涵盖mRNA工程化设计（如5′端帽修饰、核苷甲基化）、LNP靶向递送机制（如ApoE介导的肝细胞摄取），以及从有机酸血症到尿素循环障碍的25项临床前研究案例。文章强调该技术兼具瞬时疗效与可调节性，可作为长期治疗、过渡或急救方案，同时指出临床转化中输液反应（IRRs）和规模化生产的挑战。

　　

摘要

mRNA封装于脂质纳米颗粒（LNP）的技术为基因治疗领域带来双重革命：mRNA提供短暂但可调节的疗效，而LNP作为非病毒载体通过柔性器官靶向克服了病毒疗法的免疫并发症。该技术已从疫苗应用快速扩展到遗传代谢疾病（IMDs）治疗领域，尤其针对肝脏天然摄取的IMDs。早期临床试验正在评估其安全性和疗效，本文综述了mRNA-LNP技术的最新进展、临床前研究及安全考量，并探讨其在IMDs中的未来方向。

1 引言

RNA疗法通过干扰RNA（RNAi）、反义寡核苷酸（ASO）或信使RNA（mRNA）调控基因表达，目前涵盖400多个项目，35种获批药物，市值达600亿美元。mRNA技术增长最快，主要针对非癌性罕见病，其中三分之一已进入临床阶段。COVID-19 mRNA疫苗的成功验证了其安全性和有效性。IMDs是一类发病率约1/2000的罕见单基因病，传统疗法多针对症状管理，肝移植或腺相关病毒（AAV）基因疗法存在免疫原性和儿科疗效短暂等问题。mRNA-LNP凭借无持续免疫原性和天然肝靶向性（通过ApoE-VLDLR途径）成为有前景的替代方案。

2 工具箱：治疗用mRNA与LNP技术

mRNA工程和体外转录（IVT）技术的进步使合成mRNA能模拟内源性mRNA。IVT mRNA包含5′端帽（如Cap1的^m7GpppN_m结构）、5′非翻译区（UTR）、编码序列（含Kozak序列）、3′UTR和poly(A)尾。化学修饰如N¹-甲基假尿苷（m¹ψ）可增强稳定性并降低免疫原性。LNP由可电离脂质、辅助脂质、PEG脂质和胆固醇组成，通过内吞途径递送mRNA至胞质。可电离脂质（如SM-102）在酸性pH下带正电，促进mRNA封装，生理pH下中性减少毒性。优化LNP组分比例可调控靶向性和释放效率。

3 mRNA-LNP治疗肝脏IMDs的临床前发展

超过25项临床前研究证实mRNA-LNP在多种肝脏IMDs中的疗效：

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  有机酸血症：甲基丙二酸血症（MMA）模型中，0.2 mg/kg剂量改善生存率并降低血浆甲基丙二酸；丙酸血症（PA）双亚基mRNA疗法在6个月长期实验中显示耐受性。

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  尿素循环障碍：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）和精氨酸琥珀酸尿症（ASA）模型中，mRNA-LNP恢复尿素生成并逆转代谢紊乱。

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  卟啉症：急性间歇性卟啉症（AIP）兔模型显示单剂量0.5 mg/kg可预防急性发作。

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  能量代谢疾病：糖原累积症1a型（GSD1a）治疗改善低血糖和肝腺瘤风险。

4 肝脏IMDs的mRNA-LNP临床试验

目前多项I/II期临床试验进行中：

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  Moderna的PA试验（NCT04159103）显示0.9 mg/kg每两周给药安全性良好，但31.3%患者出现输液反应（IRRs）。

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  MMA试验（NCT04899310）初步数据显示代谢物剂量依赖性降低。

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  Arcturus的OTCD试验（NCT06488313）评估ARCT-810的多剂量疗效。

5 mRNA-LNP的安全性与免疫原性

主要风险为IRRs（如皮疹、血压波动），机制可能涉及PEG触发的IgE/IgM反应。COVID-19疫苗中过敏反应发生率为2.5–5/百万剂，但IMDs试验中未报告自身免疫反应。LNP组分（如可电离脂质）可通过NLRP3炎症小体激活先天免疫，需进一步优化脂质化学。

6 mRNA-LNP在IMDs中的转化前景：过渡还是长期治愈？

相比AAV疗法，mRNA-LNP优势包括可重复给药、无基因组整合风险和大载荷容量，但终身治疗的经济负担和静脉给药便捷性待解决。其应用场景多样：

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  长期治疗：替代肝移植或免疫抑制疗法。

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  急救：快速纠正急性代谢危象（如UCDs）。

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  过渡疗法：为肝移植或基因编辑争取时间。

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  辅助治疗：如苯丙酮尿症孕妇的胎儿保护。

基因编辑领域进展迅速，如CRISPR碱基编辑器mRNA-LNP成功治疗CPS1缺乏症患者，7个月内完成从诊断到给药。未来需突破肝靶向限制，开发脑、肺等组织特异性LNP（如抗转铁蛋白受体修饰）。

7 结论

mRNA-LNP为IMDs提供了灵活且安全的治疗选择，临床转化需解决IRRs和生产瓶颈。随着编辑技术和靶向递送的进步，其有望成为肝脏乃至多器官IMDs的核心疗法。