基于高斯加速分子动力学模拟揭示mGlu2–mGlu4异源二聚体中Gi蛋白偏向激活的分子机制

代谢型谷氨酸受体(mGlu)通过同源或异源二聚体在突触传递中发挥关键作用。研究人员采用高斯加速分子动力学(GaMD)模拟技术，首次阐明mGlu2–mGlu4异源二聚体中Gi蛋白优先结合mGlu4的分子机制，发现正构调节剂(PAM)可通过ICL2区域和残基耦合网络动态调控Gi蛋白结合偏好性，为神经精神疾病靶向药物设计提供新思路。

　　

这项突破性研究像分子显微镜般揭示了代谢型谷氨酸受体(mGlu)家族中鲜为人知的"二重奏"奥秘。当mGlu₂和mGlu₄这两个亚型组成异源二聚体时，G_i蛋白会像磁铁般更倾向于吸附在mGlu₄亚基上。研究团队运用高斯加速分子动力学(GaMD)这项"分子摄像机"技术，捕捉到正构调节剂(PAM)这个"分子开关"的调控规律：当PAM与G_i偶联的亚基结合时，能增强G_i蛋白的"握手力度"；但若PAM结合mGlu₂而G_i结合mGlu₄时，反而会削弱这种相互作用。更精妙的是，第二胞内环(ICL2)区域如同"分子天线"，通过扰动残基间耦合网络来传导PAM的调控信号。这些发现不仅解开了G蛋白偏向激活的分子密码，更为精准设计靶向mGlu异源二聚体的神经精神疾病药物提供了理论基石。