METTL3介导ADAM17的m6A甲基化下调ACE2-Ang-(1-7)轴促进高血压进展的机制研究

高血压患者血管内皮功能紊乱是疾病进展的关键环节，南京医科大学团队发现甲基转移酶METTL3通过介导ADAM17的m6A甲基化修饰，促进其核输出和蛋白表达，进而剪切ACE2并降低Ang-(1-7)水平。研究采用内皮细胞特异性敲除小鼠模型，结合m6A MeRIP-seq等技术，首次揭示RNA表观遗传修饰通过ACE2-Ang-(1-7)轴调控血压的新机制，为高血压诊疗提供新靶点。

　　

高血压作为全球重大公共卫生问题，其发病机制中血管内皮功能障碍扮演着关键角色。内皮细胞通过释放一氧化氮（NO）和血管活性物质调控血管张力，但在高血压早期，这种平衡常被打破。尽管已知肾素-血管紧张素系统（RAS）异常是重要诱因，但RNA表观遗传修饰如何参与这一过程仍是未解之谜。南京医科大学团队在《Journal of Advanced Research》发表的研究，首次揭示了甲基转移酶样蛋白3（METTL3）通过N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰调控血管内皮功能的分子机制。

研究采用临床样本分析与动物模型相结合的策略。通过检测高血压患者动脉组织，发现METTL3表达和m⁶A水平显著升高。为探究机制，团队构建了内皮细胞特异性METTL3敲除（EKD）小鼠，并建立血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压模型。运用m⁶A甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）、超声心动图、血管张力检测等技术系统评估表型。

动脉m⁶A修饰特征分析

MeRIP-seq显示Ang II显著增加动脉m⁶A修饰峰，其中ADAM17（去整合素金属蛋白酶17）RNA的m⁶A修饰最为显著。该发现通过ELISA和Western blot在人和小鼠样本中得到验证。

METTL3-EKD改善血管功能

内皮特异性敲除METTL3使高血压小鼠收缩压降低25%，血管对乙酰胆碱（ACh）的舒张反应提升2.1倍，并显著改善冠状动脉和肺动脉内皮依赖性舒张功能。机制上，敲除组动脉组织内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性恢复至正常水平。

ADAM17-ACE2轴调控机制

Ang II通过METTL3介导的m⁶A修饰促进ADAM17 RNA核输出，使其膜蛋白表达增加3.4倍，进而剪切血管紧张素转换酶2（ACE2）。这导致血浆Ang-(1-7)水平下降42%，而METTL3-EKD可完全逆转这一现象。

基因干预验证关键靶点

ACE2内皮敲除（ACE2-EKD）完全抵消了METTL3-EKD的降压效果，而ADAM17过表达（ADAM17-EOE）不影响METTL3-EKD的作用，证实ACE2是该通路的核心效应分子。体外实验进一步显示，Ang II处理使内皮细胞ADAM17核输出增加2.8倍，这一过程可被METTL3 siRNA阻断。

这项研究首次阐明METTL3-m⁶A-ADAM17-ACE2轴在高血压中的调控作用，突破性地揭示RNA表观遗传修饰通过影响血管活性肽代谢调控血压的机制。不仅为高血压早期诊断提供潜在生物标志物（如可检测动脉m⁶A水平），更提示METTL3抑制剂可能成为新型降压药物。特别值得注意的是，该研究发现的ADAM17剪切ACE2的调控方式，为理解COVID-19患者合并高血压的病理机制提供了新视角，因病毒正是通过ACE2受体入侵细胞。未来研究可进一步探索不同血管床中该通路的异质性，以及与其他心血管危险因素的交互作用。