综述：HIV治疗的药理学进展：从抗逆转录病毒疗法到长效注射疗法

这篇综述系统梳理了HIV治疗领域的重大突破，重点探讨了从传统抗逆转录病毒疗法（ART）向长效注射剂（LAI）和免疫治疗策略的范式转变。文章详细分析了cabotegravir（CAB）、rilpivirine（RPV）和lenacapavir等新型制剂的药效学特性，以及广泛中和抗体（bNAbs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫疗法在实现功能性治愈中的潜力，为临床实践和科研方向提供了重要参考。

　　

引言

人类免疫缺陷病毒（HIV）仍是全球公共卫生的重大挑战，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）已将其转变为可管理的慢性病。最新研究聚焦于开发长效注射（LAI）疗法和免疫治疗策略，以改善依从性并实现病毒缓解。本综述将系统阐述从每日口服ART到长效制剂的演变历程。

HIV生命周期与药物靶点

HIV-1通过gp120与CD4受体结合感染T淋巴细胞，核心受体CXCR4/CCR5决定病毒嗜性。病毒RNA经逆转录酶（RT）转化为DNA后，整合酶（IN）将其插入宿主基因组。现有药物靶向多个环节：附着抑制剂（如fostemsavir）阻断gp120-CD4结合；逆转录酶抑制剂分为核苷类（NRTIs）和非核苷类（NNRTIs）；整合酶链转移抑制剂（INSTIs）如dolutegravir（DTG）通过抑制DNA整合展现高效性。

口服抗逆转录病毒疗法

现代ART多采用2种NRTIs联合INSTI/NNRTI/蛋白酶抑制剂（PI）的三药方案。GEMINI研究证实DTG+拉米夫定（LMV）双药方案疗效不劣于三药方案。然而耐药突变（RAMs）、药物相互作用和可及性差异仍是主要挑战。针对多重耐药（MDR）HIV患者，新型药物如附着抑制剂fostemsavir和CD4定向抑制剂ibalizumab提供了挽救治疗方案。

长效注射疗法：HIV治疗新时代

长效制剂通过延长药物暴露解决依从性问题：

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  CAB（INSTI）与RPV（NNRTI）联用可实现每8周给药，ATLAS-2M研究证实其非劣效性（87% vs 86%病毒抑制率）

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  首个衣壳抑制剂lenacapavir在MDR患者中展现82%病毒抑制率，PURPOSE试验显示其作为暴露前预防（PrEP）可使感染率降为0/100人年

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  核苷逆转录酶易位抑制剂islatravir的皮下植入剂维持有效浓度达12周

优势与挑战

LAI疗法显著降低用药频率，FLAIR研究显示仅3%出现病毒反弹。但需注意：

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  BMI≥30 kg/m²者疗效可能降低

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  禁忌与利福平联用

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  RPV耐药突变多于CAB

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  需完善耐药监测体系

HIV免疫治疗方法

创新策略包括：

1. 1.

   免疫检查点抑制剂（ICIs）：抗PD-1治疗可逆转HIV潜伏库

2. 2.

   广泛中和抗体（bNAbs）：如VRC01能维持病毒抑制

3. 3.

   CAR-T疗法：改造CD8⁺ T细胞靶向感染细胞

4. 4.

   治疗性疫苗：RV144疫苗方案显示31%保护效力

结论与展望

长效制剂和免疫治疗的结合代表未来方向，但需解决：

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  儿童/孕妇等特殊人群数据空缺

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  资源有限地区的可及性问题

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  耐药突变监测标准

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  联合方案的协同效应验证

该领域发展将依赖药理学创新、免疫学突破与公共卫生策略的跨学科整合，为最终实现HIV功能性治愈铺平道路。