血浆代谢组学揭示糖尿病大血管与微血管并发症的生物标志物及其因果关联

本研究通过大规模队列分析结合孟德尔随机化方法，系统揭示了糖尿病血管并发症的代谢组学特征。研究人员利用英国生物银行和芬兰基因库33万余人数据，筛选出15种大血管并发症和33种微血管并发症相关血浆代谢物，包括肌酐(HR=1.32)、酪氨酸(HR=0.86)等关键指标，并通过LASSO-Cox回归和双向MR分析证实磷脂/总脂比值在小LDL中的因果效应(OR=1.96)。该研究为糖尿病并发症的早期预测提供了新型代谢标志物谱。

　　

糖尿病及其血管并发症正成为全球公共卫生的重大挑战，预计到2045年将影响近7亿成年人。尽管已知代谢紊乱是糖尿病血管病变的核心驱动力，但传统预测模型仍局限于人口统计学、临床指标等常规参数，血浆代谢物的预后价值长期未被充分挖掘。更棘手的是，当前研究多聚焦单一并发症类型，缺乏对糖尿病大血管（如冠心病、心衰）和微血管（如肾病、视网膜病变）并发症的系统性代谢特征分析。这种碎片化认知严重阻碍了并发症的早期预警和精准干预。

为破解这一困局，来自中山大学眼科中心的Zhixi Li、Yuhan Ren等研究者联合香港理工大学团队，在《Cardiovascular Diabetology》发表了一项突破性研究。该工作整合英国生物银行(UK Biobank)和芬兰基因库(FinnGen)共333,870人的大数据，采用核磁共振(NMR)定量分析249种血浆代谢物，通过LASSO-Cox回归筛选并发症相关标志物，并创新性地运用双向孟德尔随机化(MR)验证因果关联。研究历时13年随访，首次绘制出糖尿病血管并发症的全景代谢图谱。

关键技术方法包括：1) 基于UK Biobank和FinnGen的33万人队列设计；2) NMR技术定量249种血浆代谢物；3) LASSO-Cox回归筛选并发症相关代谢物；4) 多变量Cox比例风险模型评估风险比(HR)；5) 双向MR分析（含IVW、加权中位数等方法）验证因果关系；6) 通过MR-PRESSO和Steiger过滤排除多效性干扰。

代谢标志物筛选结果

通过分析7,711名糖尿病患者13年随访数据，发现：

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  大血管并发症：肌酐(creatinine, HR=1.32)和谷氨酰胺(glutamine, HR=1.08)是风险因子，而白蛋白(albumin, HR=0.87)和酪氨酸(tyrosine, HR=0.91)具有保护作用

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  微血管并发症：葡萄糖(glucose, HR=1.25)和缬氨酸(valine, HR=1.21)显著增加风险，极大HDL颗粒浓度(HR=0.78)则降低风险

因果关联验证

MR分析揭示：

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  小LDL中磷脂/总脂比值使冠心病风险倍增(OR=1.96)

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  糖尿病神经病变(DN)会降低血清DHA/总脂肪酸比值(OR=0.97)，同时升高丙酮酸(pyruvate, OR=1.03)

模型优化价值

纳入代谢物使预测效能显著提升：

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  大血管并发症AUC从0.672升至0.687

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  微血管并发症C-index从0.614提高至0.649

研究创新性体现在三方面：首先，首次系统鉴定糖尿病血管并发症的共性代谢特征，如酪氨酸的广谱保护作用；其次，通过MR证实磷脂代谢异常是冠心病的因果风险因素；最后，建立的代谢预测模型使微血管并发症识别率提升5.8%。这些发现为并发症的早期干预提供了新靶点——例如调节小LDL磷脂比例可能预防冠心病，而补充DHA或可延缓神经病变进展。

局限性包括样本主要来自欧洲人群，且NMR技术对非脂类代谢物敏感性有限。未来需在亚洲队列中验证，并整合质谱技术拓展代谢物覆盖范围。该研究标志着糖尿病并发症管理进入代谢组学时代，为开发新型预测体系和靶向疗法奠定了科学基础。