DNMT抑制剂通过表观遗传恢复cGAS-STING通路并激活RIG-I/MDA5-MAVS增强抗肿瘤免疫：一种新型联合治疗策略

本研究针对肿瘤中cGAS-STING通路沉默导致的免疫逃逸问题，通过DNMT抑制剂（DAC）逆转DNA甲基化沉默，恢复cGAS/STING表达并联合化疗药物顺铂（CDDP）激活先天免疫应答。研究发现该策略能协同激活dsDNA/dsRNA感知通路，促进IFNs分泌和T细胞浸润，为免疫治疗耐药患者提供新方案。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，一个关键难题是许多患者对免疫检查点抑制剂无应答。研究表明，这种耐药性与肿瘤细胞中cGAS-STING（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes）通路的表观遗传沉默密切相关。该通路作为细胞质DNA感知的核心途径，其功能缺陷会导致I型干扰素（IFN）产生障碍，进而影响T细胞浸润和抗原呈递。然而，如何靶向恢复这一通路的功能，并协同现有疗法增强抗肿瘤免疫，成为亟待解决的科学问题。

《Acta Pharmacologica Sinica》最新发表的研究中，Yao Tu等团队通过系统性实验证明：DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）地西他滨（DAC）可逆转cGAS/STING启动子甲基化，恢复其表达并激活下游免疫应答。研究结合临床样本分析、表观遗传药物筛选、双链核酸刺激实验，以及小鼠移植瘤模型验证，首次揭示DNMT抑制剂通过双重激活cGAS-STING和RIG-I/MDA5-MAVS通路协同增强抗肿瘤免疫的机制。

关键技术方法包括：1）利用TCGA和GEO数据库分析cGAS/STING表达与免疫治疗响应的相关性；2）通过甲基化抑制剂筛选和RNA-seq鉴定表观遗传调控靶点；3）采用Poly(dA:dT)/Poly(I:C)转染评估通路功能；4）建立CT26/4T1小鼠模型验证DAC与顺铂联用效果；5）免疫组化分析肿瘤微环境免疫细胞浸润。

Impairment of the cGAS-STING signaling pathway in tumor

研究发现乳腺癌细胞系（如MDA-MB-453）和临床样本中普遍存在cGAS/STING低表达，且与不良预后相关。通过dsDNA类似物Poly(dA:dT)刺激实验证实，这些肿瘤细胞的p-TBK1和IFNβ诱导能力显著受损。

Intact cGAS-STING signaling correlates with enhanced antitumor immunity

生物信息学分析显示，高表达cGAS/STING的肿瘤具有更多CD8⁺ T细胞浸润和PD-L1/PD-1上调。组织芯片证实，cGAS/STING高表达组患者的免疫治疗响应率和生存期显著提升。

DNMT inhibitor relieves repression of cGAS and STING

表观遗传药物筛选发现，DAC能剂量依赖性地恢复cGAS/STING表达。机制上，DAC通过抑制DNMT1/3A解除启动子甲基化沉默，使IFNβ表达量提升3-5倍。

Combination therapy enhances pathway activation

DAC与顺铂联用产生协同效应：顺铂诱导的DNA损伤增加胞质dsDNA积累，而DAC恢复的cGAS-STING通路将这些损伤信号转化为IFNβ和CXCL10等效应分子分泌。RNA-seq显示该组合显著激活JAK-STAT和NK细胞毒性通路。

动物实验验证治疗 efficacy

在4T1原位乳腺癌模型中，DAC+顺铂组肿瘤体积减小60%，且伴随CD3⁺/CD8⁺ T细胞浸润增加。关键的是，该方案未引起明显毒性反应。

这项研究具有三重意义：首先，确立cGAS-STING通路作为免疫治疗响应预测标志物；其次，揭示DNMT抑制剂通过表观遗传重编程激活先天免疫的双重机制（同时激活dsDNA和dsRNA感知通路）；最后，提供可快速转化的临床方案——将已获批的DAC与常规化疗联用，为克服免疫治疗耐药提供新策略。值得注意的是，该方案可能适用于其他cGAS/STING沉默的癌种，如结直肠癌和卵巢癌，具有广阔的临床应用前景。