综述：线粒体和细胞能量代谢在成纤维细胞和心肌细胞中的重编程：心脏纤维化的机制与治疗策略

《Journal of Cardiovascular Translational Research》：Reprogramming of Mitochondrial and Cellular Energy Metabolism in Fibroblasts and Cardiomyocytes: Mechanisms and Therapeutic Strategies in Cardiac Fibrosis

这篇综述深入探讨了心脏纤维化与线粒体能量代谢紊乱的关联，聚焦成纤维细胞和心肌细胞在纤维化进程中的代谢重编程（Metabolic Reprogramming）。文章系统分析了底物利用、氧化磷酸化（OXPHOS）和ATP生成的变化，揭示了脂肪酸氧化、葡萄糖代谢及氨基酸代谢失调如何驱动纤维化进展，为靶向能量代谢的治疗策略提供了理论依据。

　　

Abstract

心脏纤维化以细胞外基质过度沉积为特征，是多种心脏疾病的共同终末通路，其发生发展与能量代谢紊乱密切相关。最新研究表明，纤维化进程中，心脏成纤维细胞和心肌细胞的线粒体功能及能量代谢途径发生显著重编程——从以脂肪酸β氧化为主的健康代谢模式，转向糖酵解和谷氨酰胺分解增强的“合成代谢”状态。这种代谢转换通过改变ATP/AMP比值、NAD⁺/NADH平衡等机制，直接激活促纤维化信号通路（如TGF-β/Smad），形成恶性循环。

代谢异常的核心特征

底物利用失衡：纤维化心脏表现出显著的脂肪酸利用障碍，伴随葡萄糖摄取增加和支链氨基酸代谢亢进。线粒体丙酮酸载体（MPC）表达下调导致丙酮酸无法有效进入三羧酸循环（TCA cycle），转而生成乳酸。

OXPHOS系统失调：电子传递链（ETC）复合体I/III活性降低，导致活性氧（ROS）爆发。有趣的是，成纤维细胞通过上调解偶联蛋白2（UCP2）维持低效氧化磷酸化，这种“代谢偷懒”现象促进其向肌成纤维细胞转化。

能量感应异常：AMPK活性抑制和mTORC1过度激活形成“代谢开关”，前者削弱线粒体生物发生（PGC-1α下调），后者刺激胶原合成。

治疗策略新视角

靶向代谢酶的小分子化合物（如CPT-1抑制剂、HK2阻断剂）在动物模型中显示出抗纤维化潜力。值得注意的是，恢复NAD⁺水平的干预措施（烟酰胺核苷补充）可同时改善线粒体功能并减少胶原沉积。未来研究需关注组织特异性代谢调控，例如心肌细胞与成纤维细胞的代谢对话（metabolic crosstalk）机制。

Graphical Abstract

图示生动呈现了“代谢-表型转换”的双向调控网络：线粒体功能障碍通过HIF-1α稳定化、TGF-β信号放大等途径驱动纤维化；反之，基质硬化通过机械传感通路（YAP/TAZ）进一步恶化代谢紊乱，构成“恶性代谢圈”。这一框架为开发联合代谢干预方案提供了路线图。