综述：金属基抗体、纳米抗体及多肽偶联物在乳腺癌治疗中的潜力

这篇综述深入探讨了金属基复合物（如铜、锌、金）与靶向分子（抗体/纳米抗体/多肽）偶联的策略，通过增强药物选择性递送来克服乳腺癌（BC）治疗中化疗耐药性和副作用的两大挑战，尤其针对ERα/HER2/PI3K/AKT等关键通路及三阴性乳腺癌（TNBC）亚型。

　　

乳腺癌的全球负担与治疗挑战

乳腺癌（BC）是全球女性癌症死亡的首要原因，2022年新增230万病例并导致68.5万人死亡。其高发病率与遗传（如BRCA1/2突变）、激素失调（雌激素/孕酮）及生活方式（肥胖、饮酒）密切相关。BC的分子分型包括Luminal A/B（ERα⁺）、HER2过表达和侵袭性最强的三阴性乳腺癌（TNBC），各亚型5年生存率差异显著（Luminal A 94.4% vs TNBC 77.1%）。

乳腺癌的分子机制与耐药性

ERα信号通过激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路驱动肿瘤生长，而HER2过表达则加剧这些通路活性。化疗药物如阿霉素（DOX）和紫杉醇虽有效，但常因ABC转运体（如Pgp）介导的药物外排或溶酶体隔离导致耐药。激素疗法（如他莫昔芬）的耐药性则与HER2/EGFR上调及ERα磷酸化（Ser118/Ser167）相关。

靶向治疗新策略：抗体-药物偶联物（ADC）

ADC通过抗体（如曲妥珠单抗）靶向递送细胞毒性药物，显著降低副作用。例如，T-DM1将美登素衍生物定向输送至HER2⁺细胞，但耐药性仍存。新一代ADC如T-DXd（德曲妥珠单抗）通过可裂解连接子提高疗效，且对HER2低表达肿瘤也有效。

金属基复合物的抗肿瘤潜力

铂类药物（如顺铂）的成功推动了铜/锌/金复合物的研究。铜离子通过产生活性氧（ROS）诱导DNA损伤，而硫缩氨基脲-铜复合物可抑制Pgp并克服耐药性。金诺芬（Auranofin）通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）触发凋亡，对TNBC尤其有效。

创新设计：金属复合物-靶向分子偶联

将硫缩氨基脲-铜复合物与靶向肽（如RGD）或纳米抗体偶联，可特异性识别肿瘤标志物（如EGFR/HER2），减少对正常细胞的毒性。例如，铜-双硫仑纳米颗粒通过降解NF-κB增强化疗敏感性，而金纳米颗粒联合光热疗法可精准消融肿瘤。

未来展望

金属基偶联物为BC治疗提供了双重优势：靶向递送降低毒性，金属离子本身克服耐药。进一步优化配体结构（如增加膜穿透性）和探索新型金属（如钌/铱）将是研究方向。此外，针对TNBC的免疫调节型金属药物或成突破点。