综述：CREB结合蛋白（CREBBP）：基于结构的临床抑制剂开发视角

这篇综述系统阐述了CREB结合蛋白（CREB binding protein, CBP）的结构特征及其在肿瘤（如血液系统恶性肿瘤、前列腺癌和乳腺癌）中的关键作用，重点分析了溴结构域（BRD）和组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域的抑制剂开发进展，包括临床候选药物FT-7051、CCS1477和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，为靶向CBP的精准治疗提供了理论依据。

　　

CREB结合蛋白（CBP）的多维生物学角色

作为组蛋白乙酰转移酶（HAT）家族成员，CBP通过乙酰化组蛋白（如H3K27ac）和非组蛋白（如p53、STAT1）调控基因转录，其功能失调与Rubinstein-Taybi综合征（RSTS）和多种肿瘤密切相关。

结构域解析与分子机制

CBP包含9个保守结构域，其中BRD和HAT是核心药物靶点。BRD通过识别乙酰化赖氨酸标记调控染色质重塑，而HAT催化乙酰基转移，中和组蛋白正电荷以松弛染色质结构。值得注意的是，CBP与同源蛋白p300虽共享63%序列相似性，但在底物偏好（如CBP偏好STAT1乙酰化）和疾病关联（CBP突变更常见于血液肿瘤）上存在显著差异。

疾病关联的分子基础

在血液系统恶性肿瘤中，CBP突变通过破坏增强子网络（如B细胞受体信号通路基因）驱动肿瘤发生。例如，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中CBP缺失导致H3K27ac水平降低，通过FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1轴招募M2巨噬细胞促进进展。在实体瘤中，CBP过表达通过雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）信号通路加速前列腺癌和乳腺癌进展。

抑制剂开发策略

目前临床阶段的CBP抑制剂主要靶向BRD：

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  CCS1477（K_d=1.7 nM）通过阻断CBP与AR结合抑制前列腺癌增殖，并诱导AML细胞分化。

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  FT-7051在去势抵抗性前列腺癌中抑制AR-V7剪接变体，但80%患者出现高血糖副作用。

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  PROTAC降解剂如dCBP-1（DC₅₀<5 nM）和CBPD409（DC₅₀=0.2 nM）通过泛素-蛋白酶体系统降解CBP，在肝癌和前列腺癌模型中显示强效抗肿瘤活性。

HAT抑制剂如A-485（IC₅₀=2.6 nM）通过竞争乙酰-CoA结合位点阻断催化活性，但其细胞渗透性仍是挑战。

未来展望

开发兼具选择性和药代动力学优势的CBP抑制剂仍需突破：BRD靶向需优化对N1168/Y1125/R1173的氢键网络，而HAT抑制剂需解决底物口袋复杂性。PROTAC技术虽能克服耐药性，但分子量过大限制其口服生物利用度。联合靶向CBP与互补通路（如HDAC）可能成为下一代表观遗传治疗方向。