产前母体高脂饮食通过海马NMDA受体机制损害子代认知功能

本研究针对母体肥胖增加子代神经发育障碍风险的科学问题，通过建立产前高脂饮食(HFD)暴露的动物模型，发现子宫内HFD暴露会降低子代海马NMDA受体表达和长时程增强(LTP)，导致空间学习和记忆缺陷。研究首次证实激活海马NMDA信号可逆转认知损伤，为预防母体肥胖相关子代认知障碍提供了新靶点。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，孕期肥胖已成为重大公共卫生问题。流行病学数据显示，美国约26.7%的孕妇患有肥胖症，29.5%存在超重。这些母亲所生子女出现神经发育障碍和认知缺陷的风险显著增加，包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍以及学习记忆功能障碍。虽然动物研究表明母体高脂饮食(HFD)会影响子代神经发育，但既往研究多关注从孕前延续到哺乳期的全程饮食干预，难以区分子宫内暴露的特异性影响。

Kuan-Ru Chen等人在《Translational Psychiatry》发表的研究，创新性地采用交叉抚育实验设计，将HFD母鼠新生子代交由正常饮食的ICR母鼠哺乳，成功分离出产前HFD暴露的独立效应。研究发现，仅子宫内HFD暴露就足以导致子代出现空间工作记忆和空间记忆损伤，并伴随抑郁样行为。这些行为异常与海马区NMDA受体表达减少、神经发生减弱以及长时程增强(LTP)缺陷密切相关。

研究团队运用了多项关键技术：通过Y迷宫和Morris水迷宫评估空间记忆；采用强迫游泳实验检测抑郁样行为；Western blot分析海马蛋白表达；Ki67免疫组化标记神经发生；离体脑片电生理记录LTP；以及海马立体定位注射NMDA受体激动剂/拮抗剂等干预手段。所有实验均使用C57BL/6小鼠建立模型，并严格遵循动物伦理规范。

母体HFD暴露导致子代空间学习和记忆受损

行为学测试显示，HFD子代在Y迷宫自发交替测试中表现显著下降，Morris水迷宫探测试验中在目标象限停留时间缩短，证实存在空间记忆缺陷。值得注意的是，这些认知障碍与焦虑样行为无关，但伴随抑郁样行为加重。

HFD子代海马NMDA受体表达异常

分子水平检测发现，HFD子代海马中NMDAR1和NMDAR2蛋白表达显著降低，突触后密度蛋白95(PSD95)水平也明显下降，而AMPA受体和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)未受影响。这些变化特异性地影响了NMDA受体介导的突触可塑性。

海马神经发生受损

通过Ki67染色发现，HFD子代海马齿状回新生神经元数量显著减少，表明产前HFD暴露会持久影响海马神经发生过程，这可能是认知功能障碍的结构基础。

NMDA受体信号阻断模拟认知缺陷

研究团队通过海马CA1区微量注射NMDA受体拮抗剂MK-801（阻断离子通道）和DL-APV（竞争性拮抗谷氨酸结合），成功在正常成年小鼠中重现了空间记忆缺陷和LTP损伤，证实NMDA受体功能下调足以导致认知障碍。

激活NMDA信号挽救认知功能

最令人振奋的发现是，HFD子代接受海马NMDA注射后，其空间记忆表现和LTP幅度均恢复至正常水平。这为潜在的治疗干预提供了直接证据。

这项研究首次系统阐明了产前母体HFD通过海马NMDA受体编程子代认知功能的分子机制。发现不仅深化了对发育起源健康与疾病理论(DOHaD)的认识，更重要的是揭示了NMDA受体作为关键治疗靶点的潜力。尽管研究存在哺乳期饮食干预可能缓解部分行为缺陷等局限性，但其采用的交叉抚育模式为分离产前/产后影响因素提供了方法论范例。

从转化医学角度看，该研究为预防孕期肥胖相关的子代神经发育障碍提供了新思路：一方面强调孕前和孕期营养管理的重要性；另一方面提示NMDA受体调节剂可能成为改善认知缺陷的潜在治疗策略。随着全球儿童认知障碍发病率持续上升，这些发现具有重要的公共卫生意义和临床转化价值。