综述：体外模型和研究方法在肺动脉高压潜在通路研究中的应用综述

（编辑推荐）本综述系统梳理了肺动脉高压(PAH)研究的体外模型选择策略，重点评述了肺动脉内皮细胞(PAECs)、诱导多能干细胞(iPSC)衍生细胞等11种细胞模型的优劣，为探究PAH复杂病理机制（如血管重塑、内皮功能障碍）提供了方法学指导，填补了该领域研究指南空白。

　　

引言

肺动脉高压(PH)被定义为肺动脉平均压(mPAP)>20 mmHg的血流动力学疾病，其中肺动脉高压(PAH)亚型需同时满足肺血管阻力>2 Wood单位且肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg。全球PAH死亡率居高不下，5年死亡率可达62.4%。其病理机制涉及肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)异常增殖、内皮细胞功能障碍等多重因素，现有血管扩张剂治疗收效有限，凸显深入研究细胞分子机制的必要性。

细胞通路与PAH

PAH的典型特征是肺小动脉重塑，远非简单的血管收缩/舒张失衡。关键机制包括：

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  线粒体代谢异常：PASMCs糖酵解增强，线粒体碎片化导致活性氧(ROS)堆积

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  表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶(HDAC)过表达促进促增殖基因转录

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  炎症反应：巨噬细胞浸润释放IL-6等促炎因子

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  BMPR2信号缺陷：该受体突变导致SMAD1/5磷酸化受阻

核心细胞模型评析

肺动脉内皮细胞(PAECs)

位于肺小动脉内膜的PAECs是PAH研究的黄金标准，其病理特征包括：

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  血管活性物质分泌失衡：内皮素-1↑ / 一氧化氮(NO)↓

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  凋亡抵抗表型： survivin蛋白过表达

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  类肿瘤样转化：糖酵解速率提升3倍

诱导多能干细胞(iPSC-ECs)

患者来源iPSC分化的内皮细胞可保留BMPR2突变特征，但存在成熟度不足的局限，血管生成能力仅达原代细胞的70%。

外周血循环内皮细胞(CECs)

作为无创检测标志物，PAH患者CECs数量较健康人高5-8倍，但体外扩增成功率不足30%。

其他模型特点

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  肺器官芯片：微流控技术模拟三维血流剪切力，但造价高达$5000/芯片

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  共培养体系：PAECs与PASMCs共培养可重现血管壁旁分泌效应，数据重复性差

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  血小板模型：PAH患者血小板线粒体膜电位降低40%，适合快速药物筛选

结论与展望

当前模型各具优势：原代PAECs适合机制研究，iPSC-ECs利于个性化医疗，血小板模型适用于高通量筛选。未来需开发能整合血流动力学、免疫微环境等多因素的新型类器官模型。研究者应谨慎选择模型，避免将体外数据直接外推至临床。