综述：线粒体核苷酸的高潮与低谷：转运与代谢

这篇综述深入探讨了线粒体核苷酸代谢的双向调控机制，揭示了线粒体如何通过（de novo）合成、转运体（如SLC25家族）和补救途径（salvage pathway）维持（d）NTP稳态，及其在mtDNA复制、先天免疫和线粒体疾病（如MDS、MNGIE）中的核心作用。作者系统梳理了核苷酸失衡与（POLγ）、（TK2/DGUOK）等关键酶缺陷的病理关联，为靶向治疗提供新视角。

　　

线粒体核苷酸的动态平衡：从合成到疾病

线粒体提供核苷酸合成的资源与平台

线粒体作为代谢枢纽，通过氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环（TCA）为核苷酸（de novo）合成提供ATP和前体代谢物（如天冬氨酸）。值得注意的是，胞质核苷酸合成酶复合物（如嘌呤体purinosome和嘧啶体pyrimidinosome）可动态定位于线粒体外膜，通过mTORC1和AMPK调控代谢流。例如，AMPK激活促进嘧啶体线粒体定位，同时抑制UMPS酶活性，形成代谢“断点”以平衡嘧啶合成与能量应激。

线粒体的核苷酸需求：不止于基因组维护

线粒体需持续输入（d）NTP以维持多拷贝mtDNA的复制（依赖POLγ）和转录（依赖POLRMT）。此外，ATP/ADP交换（通过SLC25A4）、GTP依赖的线粒体融合（需OPA1）及磷脂（如心磷脂）合成均消耗核苷酸。线粒体基质中的核苷酸库独立于胞质，其失衡会导致mtDNA突变或耗竭，引发进行性外眼肌麻痹等线粒体病。

线粒体核苷酸的来源：转运与补救的双重途径

线粒体缺乏（de novo）合成能力，依赖SLC25家族转运体（如SLC25A33/36介导嘧啶核苷酸输入）和内膜ATP-Mg/P_i载体调控核苷酸池。补救途径中，TK2和DGUOK分别催化嘧啶/嘌呤脱氧核苷（dNs）磷酸化为dNMP，而NDPK（如NME4/6）进一步生成dNTP。临床研究发现，TK2突变导致骨骼肌特异性mtDNA耗竭，而DGUOK缺陷则引发肝脑病变，反映组织特异性代谢差异。

核苷酸代谢异常与疾病：从失衡到干预

胞质核苷酸代谢紊乱可间接影响线粒体功能。例如，TYMP突变导致胸苷堆积，引发线粒体dTTP/dCTP比例失衡（MNGIE）；而RRM2B缺陷使dATP耗竭，导致mtDNA复制停滞。有趣的是，干扰素刺激基因CMPK2通过促进mtDNA合成触发炎症小体活化，揭示了核苷酸代谢与先天免疫的交叉调控。针对核苷酸补救途径的“绕行疗法”（如补充脱氧核苷）已在动物模型中展现治疗潜力。

未来展望：代谢调控与精准医学

线粒体核苷酸代谢的时空动态仍待解析。单细胞代谢组学或可揭示组织特异性转运体活性，而mTORC1-AMPK通路对核苷酸载体的调控可能成为癌症和自身免疫病的新靶点。此外，线粒体-胞质核苷酸“争夺”现象（如干细胞中mtDNA过度复制致核基因组不稳定）提示了代谢检查点的存在。这些发现将为遗传性和获得性线粒体功能障碍提供精准干预策略。