ω-3多不饱和脂肪酸增强奥贝胆酸对胆汁酸代谢和肝纤维化的协同调控作用及其机制研究

本研究针对奥贝胆酸(OCA)治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)时存在剂量依赖性副作用的问题，创新性地提出联合ω-3多不饱和脂肪酸(EPA/DHA)的 pharmaco-nutraceutical 策略。通过多组学方法证实，EPA/DHA能显著增强低剂量OCA对CYP7A1、NTCP等胆汁酸代谢关键基因的调控，并协同改善内质网应激、凋亡和TGF-β诱导的肝纤维化，为优化OCA临床用药方案提供新思路。

　　

在治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)等胆汁淤积性肝病领域，奥贝胆酸(Obeticholic acid, OCA)作为法尼醇X受体(FXR)激动剂虽显示出疗效，但其临床应用却面临严峻挑战。高剂量OCA易引发瘙痒、肝毒性等副作用，2025年欧盟甚至撤销了其上市许可。更棘手的是，OCA治疗窗狭窄，剂量微调即可能导致疗效与毒性的天平失衡。面对这一困境，加拿大CHU de Québec研究中心团队独辟蹊径，将目光投向具有肝保护作用的ω-3多不饱和脂肪酸——二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。这两种营养分子既往研究显示可调节胆汁酸代谢基因，但其与OCA联用的协同效应仍是未解之谜。

为破解这一科学问题，研究团队在《Biochemical Journal》发表了突破性成果。他们采用多维度研究策略：通过qRT-PCR检测人源肝细胞(HepG2、HepaRG)、原代人肝细胞及小鼠原代肝细胞中CYP7A1、NTCP等胆汁酸代谢关键基因表达；LC-MS/MS定量分析胆汁酸分泌谱；ELISA和 caspase-3活性测定评估炎症与凋亡；并建立胆汁酸混合物和TGF-β诱导的细胞模型模拟病理过程。

研究结果揭示出令人振奋的协同效应：

1. 1.

   "N-3 polyunsaturated fatty acids improve the obeticholic acid-dependent modulation of genes controlling bile acids synthesis and metabolism"：EPA/DHA使1μM低剂量OCA对CYP7A1的抑制效果达到20μM高剂量水平，且显著增强对NTCP、MRP2/3等转运体的调控。

2. 2.

   "N-3 polyunsaturated fatty acids protect HepG2 cells against bile acid-induced apoptosis and ER stress"：OCA单独处理无法缓解胆汁酸诱导的caspase-3活化和CHOP表达，而EPA/DHA组合使凋亡标志物完全正常化。

3. 3.

   "N-3 polyunsaturated fatty acids and obeticholic acid synergize to block the TGFβ-dependent transcription of the fibrosis marker COL1A1"：0.5μM OCA联合EPA/DHA即可抑制96.2%的胶原基因表达，效果远超单药。

4. 4.

   "The combination of EPA/DHA plus OCA suppresses the LPS-dependent induction of pro-inflammatory mediators"：在THP-1巨噬细胞中，联合处理显著降低TNFα、IL-6等炎症因子表达，填补了OCA抗炎能力的空白。

这项研究首次系统论证了营养-药物联用策略的科学价值：EPA/DHA不仅能增强低剂量OCA对胆汁酸稳态的核心调控，还额外赋予其抗纤维化、抗凋亡等多维保护作用。其机制图谱显示（如图8所示），OCA通过FXR信号轴调控胆汁酸代谢，而EPA/DHA则通过激活PPAR和GPCR等通路，二者形成互补的网络调控。这一发现为解决OCA临床剂量困境提供了创新方案，更开创了"pharmaco-nutraceutical"治疗新模式。未来研究需在动物模型中验证该策略，并深入探索EPA/DHA增强OCA效能的分子开关，为胆汁淤积性肝病治疗带来范式变革。