靶向铁死亡的双重调控水凝胶TC@BS通过PI3K/Akt-NOX4通路促进糖尿病伤口血管新生

本研究创新性地开发了一种铁死亡调控水凝胶TC@BS，通过"双阱"策略（dual-sink）同步清除组织铁池（通过儿茶酚-铁配位）和增强内皮细胞血管生成能力（通过维持线粒体功能）。该水凝胶在糖尿病小鼠模型中显著加速伤口愈合，其机制涉及抑制NOX4依赖性脂质过氧化和激活PI3K/Akt通路，为糖尿病足溃疡（DFU）的治疗提供了新型铁死亡靶向干预方案。

　　

Highlight

铁死亡（Ferroptosis）——这种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，在糖尿病伤口（DM）中展现出独特的代谢表型。我们通过单细胞测序和代谢组学分析发现，未愈合糖尿病足溃疡（DFU）来源的内皮细胞呈现明显的铁死亡特征：活性氧（ROS）爆发、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）下调，以及线粒体嵴结构破坏。

Targeted hydrogel co-cultured with HUVECs

当我们将载有牛血清白蛋白-硒纳米颗粒（BSA@Se）的TC@BS水凝胶与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共培养时，观察到"三重防护"效应：1）通过儿茶酚基团螯合细胞外铁（ex-iron）；2）硒纳米颗粒清除脂质过氧化物；3）维持线粒体膜电位（ΔΨm）。活死细胞染色显示，TC@BS组细胞存活率比高糖高铁组提升2.3倍（p<0.01）。

Excessive accumulation of iron and elevated level of ferroptosis in diabetic wounds (DM)

在STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，伤口局部铁浓度比正常组高4.8倍（p<0.001），伴随转铁蛋白受体1（TFR1）上调和铁蛋白重链1（FTH1）降解。免疫荧光显示，TC@BS治疗组4-羟基壬烯醛（4-HNE）阳性面积减少68%，血管密度增加215%，证实其通过"吸铁石"式清除游离铁和"抗氧化盾牌"双重机制逆转铁死亡。

Discussion

有趣的是，TC@BS激活的PI3K/Akt通路像"分子开关"一样抑制了NADPH氧化酶4（NOX4）的表达。Western blot显示，该水凝胶使磷酸化Akt（p-Akt）水平升高3.2倍，同时NOX4蛋白降低72%（p<0.01）。这种"通路重编程"效应为理解铁死亡与糖尿病血管病变的关联提供了新视角。

Conclusion

TC@BS水凝胶的创新性在于：1）首创儿茶酚-壳聚糖网络构建"智能吸铁"支架；2）通过线粒体-氧化还原轴实现"代谢重启"；3）揭示PI3K/Akt-NOX4是铁死亡调控的关键"刹车分子"。该研究为糖尿病慢性伤口治疗提供了兼具科学深度和转化潜力的解决方案。