硫化氢通过抑制内质网应激缓解血管平滑肌细胞衰老的机制研究

本文揭示了硫化氢(H2S)通过S-硫巯基化修饰GRP78蛋白的Cys42位点，下调IRE1-XBP1、PERK-eIF-2α-ATF4和ATF6通路，从而抑制内质网应激(ER stress)，最终延缓血管平滑肌细胞(VSMCs)衰老的创新机制。研究为血管衰老相关疾病提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

硫化氢通过调控GRP78的S-硫巯基化水平延缓血管平滑肌细胞衰老

Materials and drugs

实验采用小鼠主动脉血管平滑肌细胞系(MOVAS)，使用D-半乳糖(D-gal)诱导衰老模型，硫化氢供体NaHS和特异性H₂S探针C-7Az来自Sigma公司。脱硫试剂二硫苏糖醇(DTT)购自MedChemExpress，IL-6和IL-1β ELISA试剂盒用于炎症因子检测。

The senescence of VSMCs is related to down-regulating of CSE/H₂S pathway

研究发现D-gal处理显著增加VSMCs衰老标志物SA-β-gal活性、p21/p53表达和炎症因子水平，同时降低胱硫醚γ-裂解酶(CSE)表达和H₂S产量。补充H₂S可逆转这些变化，在自然衰老小鼠血管组织中也观察到类似现象。有趣的是，H₂S还能恢复GRP78的S-硫巯基化水平。

Discussion

血管衰老与VSMCs功能障碍密切相关。本研究首次阐明H₂S通过Cys42位点特异性修饰GRP78，调控内质网应激三条关键通路：1）抑制IRE1-XBP1信号轴；2）下调PERK-eIF-2α-ATF4级联反应；3）调节ATF6通路活性。这种多靶点调控机制为开发抗血管衰老药物提供了新思路。

Conclusion

本研究揭示H₂S通过S-硫巯基化修饰GRP78的Cys42位点，协同调控内质网应激三条核心通路，从而延缓VSMCs衰老。这一发现不仅深化了对气体信号分子抗衰老机制的认识，也为血管衰老相关疾病的治疗提供了潜在靶点。