综述：铁死亡与免疫治疗：突破癌症治疗耐药性的壁垒

【编辑推荐】本综述系统阐释了铁死亡（ferroptosis）通过铁依赖性脂质过氧化作用重塑肿瘤微环境（TME），增强肿瘤免疫原性并克服免疫检查点抑制剂（ICI）、CAR T细胞疗法等耐药机制，为联合治疗策略提供新视角。

　　

铁死亡与免疫治疗：突破癌症治疗耐药性的壁垒

铁积累

铁代谢失衡是铁死亡的核心触发因素。二价金属转运蛋白1（DMT1）介导的Fe²⁺吸收和转铁蛋白受体1（TFR1）调控的Fe³⁺内化共同维持细胞内铁稳态。当铁超载时，游离铁通过芬顿反应催化脂质过氧化链式反应，形成铁死亡特征性氧化损伤。

铁死亡与巨噬细胞极化

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2型极化是免疫抑制性TME的关键特征。研究表明，铁死亡诱导剂可显著促进M1型巨噬细胞活化，通过释放促炎因子如IL-6和TNF-α，逆转免疫抑制状态。例如，铁死亡特异性标志物谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活后，脂质过氧化物积累可激活NLRP3炎症小体，增强抗原呈递能力。

免疫治疗耐药机制突破

铁死亡通过多重途径克服免疫治疗耐药：

1. 1.

   免疫原性增强：铁死亡细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1和ATP，促进树突细胞成熟和CD8⁺ T细胞浸润

2. 2.

   免疫检查点重编程：在肝癌模型中，铁死亡诱导使PD-L1^low肿瘤转变为PD-L1^high表型，显著提高抗PD-1疗法响应率

3. 3.

   免疫抑制细胞清除：靶向铁死亡通路可选择性耗竭调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制细胞（MDSC），解除免疫刹车

联合治疗策略

临床前研究已验证多种协同方案：

• •

  小分子诱导剂：Erastin通过抑制X_C^-系统增强CAR T细胞对实体瘤的穿透

• •

  纳米递送系统：负载RSL3的纳米颗粒与抗CTLA-4抗体联用，在三阴性乳腺癌中实现远端效应

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  代谢干预：调控ACSL4介导的磷脂重构可增强铁死亡敏感性，使耐药黑色素瘤恢复对CTLA-4抑制剂的响应

展望与挑战

尽管铁死亡与免疫治疗的协同效应显著，仍需解决以下问题：

1. 1.

   组织特异性铁代谢调控可能引发肝毒性等副作用

2. 2.

   TME中铁载体蛋白（如乳铁蛋白）的时空表达差异影响药物分布

3. 3.

   需开发新型生物标志物（如PTGS2 mRNA水平）精准预测治疗响应

该领域的研究突破将推动下一代"铁死亡-免疫"鸡尾酒疗法的临床转化，为攻克冷肿瘤和获得性耐药提供全新武器库。