人巨细胞病毒通过激活de novo磷脂酰胆碱合成通路重塑宿主脂质代谢的机制研究

这篇研究揭示了人巨细胞病毒（HCMV）在感染早期通过特异性激活磷脂酰胆碱（PC）的de novo合成通路（又称Kennedy通路），而非磷脂酰乙醇胺甲基转移酶（PEMT）或Lands循环途径，从而驱动宿主脂质组重构。研究采用13C-胆碱同位素示踪和液相色谱-高分辨串联质谱（LC-MS/MS）技术，首次证实HCMV在感染后24-48小时即促进含超长链脂肪酸（VLCFA）的PC合成，且该过程不依赖病毒基因组复制和晚期基因表达，为靶向脂代谢的抗病毒策略提供了新视角。

　　

人巨细胞病毒促进早期感染阶段的^{de novo}PC合成

人巨细胞病毒（HCMV）作为β-疱疹病毒，能在免疫缺陷人群和先天性感染中引发严重疾病。研究发现，HCMV感染可显著提升多种细胞类型中磷脂酰胆碱（PC）的水平，尤其是含超长链脂肪酸（VLCFA，碳数≥26）的PC分子。通过系统性比较不同细胞模型（包括人胚肺成纤维细胞HFF、内皮细胞HUVEC和视网膜上皮细胞ARPE-19），证实这种脂质重塑现象具有广谱性，且不受血清浓度或细胞汇合度影响。

HCMV特异性激活^{de novo}PC合成通路

研究团队采用¹³C-胆碱同位素标记结合LC-MS/MS技术，首次揭示HCMV选择性地增强PC合成的^{de novo}途径（Kennedy通路）。在感染后48小时，29种PC分子的标记率显著增加，其中PC(46:1)和PC(48:2)的丰度分别提升115倍和170倍。值得注意的是，该过程伴随C₃₂脂肪酸尾的PC新物种生成，暗示病毒可能劫持宿主脂肪酸延伸酶系统。相比之下，PEMT通路在成纤维细胞中本底活性极低，且感染后其标志性酶PEMT-S（19 kDa）始终未检测到；而LPCAT途径虽存在基础活性，但HCMV仅使其酶LPCAT1蛋白水平晚期上调，对通路整体活性影响有限。

早期病毒基因驱动代谢重编程

时序分析显示，PC脂质组的改变始于感染后24-48小时，早于病毒基因组大量复制阶段。使用磷酸乙酸（PAA）抑制DNA合成后，尽管晚期蛋白pp28/pp71表达受阻，PC重塑现象依然存在，提示该过程由立即早期（IE）或早期（E）病毒基因（如UL38、UL37x1）主导。这与已知的病毒代谢调控蛋白UL38（通过抑制TSC2激活mTOR）和UL37x1（促进脂肪酸延伸酶ELOVL7表达）的时相特征高度吻合。

生物学意义与转化价值

该研究阐明了HCMV劫持宿主脂代谢的精确时空调控机制：病毒通过早期基因表达启动^{de novo}PC合成，为病毒包膜构建和细胞膜扩张提供必需脂质。发现Kennedy通路作为关键靶点，为开发阻断病毒脂质合成的特异性抑制剂（如胆碱激酶抑制剂）奠定基础。此外，鉴定到的PC-VLCFA新物种（如含C_32:3尾的PC(50:3)）可能成为先天性HCMV感染的生物标志物。这些发现不仅深化了对疱疹病毒致病机制的理解，也为抗病毒药物研发提供了新策略。