液体活检NGS技术在荷兰晚期非小细胞肺癌临床诊疗中的应用价值与挑战

本研究针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)组织活检的局限性，通过72例患者的ctDNA-NGS检测评估液体活检的临床效用。研究发现ctDNA-NGS与标准检测(SOC)的总体一致性达71.2%，可有效补充组织检测的不足，尤其对无法获取组织的患者诊断率提升6.7%。研究为优化NSCLC分子诊断路径提供了重要循证依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

在精准医疗时代，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗高度依赖分子分型。然而现实中，约30%患者因组织样本不足或身体状况无法进行活检，错失靶向治疗机会。这一临床困境催生了液体活检技术的发展——通过检测血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)实现无创分子诊断。荷兰研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究，首次系统评估了ctDNA下一代测序(ctDNA-NGS)在该国临床实践中的实际价值。

研究采用多中心前瞻性观察设计，纳入72例影像学诊断为IV期NSCLC的患者。关键技术包括：1) 使用Roche Cell-Free DNA采血管稳定样本；2) 靶向45个癌症相关基因的杂交捕获NGS panel（覆盖117kb）；3) 独特分子标识符(UMI)校正技术确保检测灵敏度；4) 结合荷兰全国肺癌数据库(4,885例)进行模型推演。主要发现如下：

患者纳入与检测时机

72例患者中59例同时接受SOC和ctDNA-NGS检测，13例仅进行液体活检。值得注意的是，液体活检采集时间存在显著差异，15.3%在影像学诊断前完成，36.1%在诊断后1周内进行。

检测效能分析

• 小变异检测总体真阳性率72.3%，其中可操作驱动基因(如EGFR、MET)检出率66.7%

• 25.4%患者存在非治疗性影响的检测差异，3.4%漏检可操作驱动变异(MET exon14 skipping和EGFR L861Q)

• 未接受SOC检测的患者中，ctDNA-NGS使61.5%获得分子分型

全国模型推演

基于荷兰年度5,028例IV期NSCLC数据建模显示：

• 全面替代SOC会使诊断率降低7.0%，检测总量增加32%

• 仅对未接受SOC检测者实施ctDNA-NGS，可使诊断率提升6.7%，对应全国每周需检测30例

讨论部分指出，ctDNA-NGS的主要价值在于：1) 缩短诊断周期；2) 覆盖无法活检患者；3) 实现治疗过程中的动态监测。但存在两大局限：融合基因检测灵敏度不足（需结合RNA检测），以及受肿瘤DNA释放量影响可能漏检。研究者建议将液体活检作为SOC的补充而非替代，特别适用于组织获取困难的患者群体。

该研究为荷兰首个系统评估ctDNA-NGS临床效用的真实世界研究，其建立的预测模型为国家医保政策制定提供了量化依据。随着检测技术的不断优化，液体活检有望在NSCLC精准诊疗中扮演更重要的角色。