综述：急性肾损伤中肾小管周围毛细血管新生的分子机制与治疗进展

这篇综述系统阐述了急性肾损伤（AKI）中肾小管周围毛细血管（PTCs）新生的分子机制与治疗策略，揭示了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素（Ang）/Tie2等通路在微血管修复中的双重作用，为开发靶向促血管再生疗法提供了理论依据。

　　

1 引言

急性肾损伤（AKI）是以肾功能急剧恶化为特征的临床综合征，全球住院患者发病率达10%-15%，重症监护患者超50%。肾小管周围毛细血管（PTCs）构成密集的微血管网络，其损伤导致的"缺氧-炎症-血管稀疏-纤维化"恶性循环是AKI核心病理机制。血管新生作为修复性反应，通过重建组织灌注促进肾功能恢复，但调控失衡可能加速纤维化进展。

2 肾小管-血管交互：生理稳态中的细胞与分子对话

PTCs与肾小管形成"管-血管单元"，通过血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和血管生成素-1（Ang-1）/Tie2轴维持微血管稳态。周细胞通过分泌基底膜成分和收缩功能调节局部血流，其缺失会导致内皮细胞（ECs）肿胀和PTCs稀疏。

3 AKI病理机制：从肾小管损伤到PTCs稀疏

3.1 缺血/再灌注与炎症级联的协同攻击

缺血再灌注（I/R）损伤引发ATP耗竭和活性氧（ROS）爆发，通过损伤相关分子模式（DAMPs）激活NF-κB炎症通路。坏死性凋亡关键蛋白RIPK3/MLKL形成膜穿孔结构，加剧"坏死-炎症"循环。

3.2 PTCs稀疏：从内皮损伤到周细胞脱附

内皮糖萼降解暴露黏附分子，促进白细胞浸润。铁死亡通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活导致脂质过氧化堆积。周细胞脱附后分化为α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）⁺肌成纤维细胞，直接驱动纤维化。

4 AKI后肾血管新生：从毛细血管损伤到修复与纤维化

4.1 损伤后微环境重塑

缺氧通过HIF-1α上调VEGF促血管生成，但持续炎症会破坏新生血管。M1型巨噬细胞向M2型极化是修复关键转折点。

4.2 血管新生核心信号网络

HIF-1α/VEGF轴呈现剂量依赖性：生理浓度维持稳态，过表达则增加血管通透性。血管生成素-2（Ang-2）作为Tie2拮抗剂，初期促进血管出芽，持续高表达则破坏稳定性。基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/CXCR4轴动员内皮祖细胞（EPCs）参与修复。

4.3 血管重塑中的细胞协同

周细胞再附着决定新生血管成熟度，Notch信号通过调控尖端/茎干细胞分化保证有序生长。EPCs通过直接整合或旁分泌促进修复。

4.4 血管新生的双重命运

适应性新生恢复氧供并促进肾小管上皮细胞（TECs）修复，而结构缺陷的血管会加速"渗漏-炎症"恶性循环。临床数据显示出院时Ang-1/Ang-2比值与长期预后显著相关。

5 靶向PTCs新生的AKI治疗策略

血管生成素模拟物Vasculotide在动物模型中展现优于VEGF的安全性。EPCs疗法通过双重机制促进修复，但存在归巢效率低等挑战。γ-分泌酶抑制剂（GSIs）需精准把握Notch信号干预时机。

6 未来展望

肾脏类器官与器官芯片技术正突破传统动物模型局限，结合单细胞转录组和人工智能（AI）分析，有望实现"抗炎-促血管-抗纤维"的精准阶段化治疗策略，最终跨越AKI治疗的转化鸿沟。