综述：胰腺癌中神经周围浸润与“冷”肿瘤微环境的互作机制及治疗机遇

这篇综述深入探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）中神经周围浸润（PNI）与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的复杂互作，揭示了CXCL12/CXCR4轴、TGF-β信号和神经营养因子通路等关键分子机制，并提出了靶向该轴的双重治疗策略，为改善PDAC患者预后提供了新思路。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤，其独特的生物学特征包括广泛的神经周围浸润（PNI）和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这两种特征并非独立存在，而是通过复杂的神经-免疫串扰相互促进，共同推动PDAC的进展和治疗抵抗。

1 胰腺导管腺癌：未满足的临床需求

PDAC的5年生存率仅为10-13%，其侵袭性和治疗抵抗性主要归因于PNI和免疫抑制性TME。PNI在70-100%的病例中出现，不仅是肿瘤局部扩散的主要途径，还与剧烈疼痛密切相关。同时，PDAC的TME以致密的纤维化间质和免疫抑制性细胞浸润为特征，缺乏效应T细胞，导致其对免疫检查点抑制剂等疗法反应不佳。

2 神经周围浸润在PDAC发病机制中的作用

PNI是一个主动的过程，涉及癌细胞与神经结构的相互作用。癌细胞分泌神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等吸引神经纤维，同时神经结构释放的趋化因子如CXCL12引导癌细胞迁移。这一过程还涉及细胞外基质（ECM）重塑、免疫逃逸和神经重塑，形成恶性循环。

3 PDAC的免疫抑制性TME

PDAC的TME由癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞主导。这些细胞通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫反应，同时物理屏障和缺氧进一步限制效应T细胞的浸润。

4 神经与免疫微环境的复杂互作

神经和免疫系统通过共享的分子通路相互调控。例如，神经递质如去甲肾上腺素（NE）和乙酰胆碱（ACh）直接抑制T细胞功能，而TME中的CAFs和TAMs分泌神经营养因子促进神经浸润。这种双向串扰形成了PDAC进展的核心驱动力。

5 共享的分子通路和细胞介质

CXCL12/CXCR4轴、TGF-β信号和神经营养因子通路（如NGF/TrkA）是PNI和免疫抑制的共同调控节点。CAFs和TAMs作为关键细胞介质，同时参与神经浸润和免疫抑制，为靶向治疗提供了双重机会。

6 靶向PNI-TME轴的治疗策略

靶向CXCR4、TGF-β或Trk信号通路可同时抑制PNI和改善TME免疫状态。此外，CAF重编程、TAM调控以及新型mRNA疫苗等策略正在探索中。联合疗法如CXCR4抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合显示出潜在疗效。

7 结论与未来展望

PNI与TME的互作是PDAC治疗的重要靶点。未来研究需聚焦于精准靶向特定细胞亚群、优化联合策略，并探索早期干预的潜力。通过破解这一神经-免疫轴，有望为PDAC患者带来新的治疗希望。