综述：中性粒细胞在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制

这篇综述深入探讨了中性粒细胞在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的双重作用：既作为先天免疫防御者（通过吞噬作用、NETs形成等机制），又作为疾病进展的促进者（通过免疫抑制表型CD16highCD62Ldim）。系统分析了化疗/靶向治疗（如BTK抑制剂）对中性粒细胞功能的影响，并提出了靶向PAD4、NE等干预策略。

　　

中性粒细胞在慢性淋巴细胞白血病中的双面角色

1 引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的肿瘤微环境（TME）是一个由恶性B细胞与免疫细胞（包括T细胞、NK细胞和髓系细胞）组成的复杂网络。作为外周血中最丰富的先天免疫细胞，中性粒细胞在这个生态系统中展现出惊人的可塑性——既能对抗感染，又能通过异常激活促进疾病进展。

2 免疫功能障碍的根源

在CLL患者中，中性粒细胞表现出特征性的功能缺陷：

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  吞噬能力下降：对金黄色葡萄球菌等病原体的清除效率降低

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  迁移异常：对fMLP和C5a的趋化反应减弱

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  过度NETosis：受IL-8和TNF-α刺激后，NETs释放量较健康人增加3倍

值得注意的是，白血病细胞通过分泌G-CSF/GM-CSF延长中性粒细胞寿命，而后者则通过BAFF/APRIL信号反馈支持B细胞存活，形成恶性循环。

3 治疗带来的双重打击

靶向治疗虽然改善了CLL预后，却加剧了中性粒细胞功能障碍：

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  BTK抑制剂（如伊布替尼）：降低ROS产量，削弱抗真菌能力

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  PI3K抑制剂（如艾代拉里斯）：增加机会性感染风险

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  抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）：引发迟发性中性粒细胞减少

动物实验显示，清除中性粒细胞可使Eμ-TCL1小鼠的白血病负荷降低40%，提示其在疾病维持中的关键作用。

4 突破性的干预策略

针对中性粒细胞异常的最新治疗方向包括：

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  PAD4抑制剂：BMS-P5可减少骨髓瘤模型中CitH3阳性NETs

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  纳米递送西维来司他：特异性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）

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  表型重编程：通过TAN1极化 cocktail（含IFN-γ/LPS）恢复抗肿瘤功能

特别值得关注的是CD16^highCD62L^dim免疫抑制亚群，其形成依赖于白血病细胞分泌的IL-10，可能成为未来精准治疗的靶点。

5 未来展望

深入解析中性粒细胞与Treg、MDSC等免疫细胞的互作机制，开发既能杀伤肿瘤又能保留免疫功能的联合疗法，将是改善CLL患者预后的关键。目前针对NETs形成通路（如GSDMD抑制剂双硫仑）的老药新用研究，展现出令人期待的转化潜力。