综述：探索非常规T细胞在类风湿性关节炎中的作用

这篇综述系统阐述了NKT、MAIT和γδ T细胞在类风湿性关节炎(RA)中的双重作用，揭示其通过细胞因子(如IL-17、IFN-γ)分泌、抗原呈递(CD1d/MR1)及与滑膜成纤维细胞(FLS)互作等机制，驱动滑膜炎和骨破坏，同时探讨靶向这些细胞的治疗策略(如α-GalCer、IL-23抑制剂)的转化潜力。

　　

引言

类风湿性关节炎(RA)是一种以滑膜慢性炎症和关节结构破坏为特征的自身免疫性疾病。传统观点认为CD4⁺/CD8⁺ T细胞是主要效应细胞，但近年研究发现，具有先天免疫特性的非常规T细胞——包括自然杀伤T(NKT)细胞、黏膜相关恒定T(MAIT)细胞和γδ T细胞——通过独特机制参与RA发病。这些细胞能识别非肽类抗原(如脂质代谢物、维生素B2衍生物)，并通过快速释放细胞因子桥接先天与适应性免疫。

非常规T细胞的分类与免疫学特征

NKT细胞

NKT细胞根据TCR差异分为I型(表达Vα24-Jα18/Vβ11 TCR)和II型，依赖CD1d分子呈递α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)等脂质抗原。胸腺发育过程中，转录因子PLZF决定其先天样特性，而局部细胞因子驱动亚群分化：iNKT1(T-bet⁺/IFN-γ⁺)、iNKT2(GATA3⁺/IL-4⁺)和iNKT17(RORγt⁺/IL-17⁺)。

MAIT细胞

MAIT细胞通过半不变TCR(TRAV1-2-TRAJ33)识别微生物合成的5-OP-RU等维生素B2代谢物，依赖MR1分子呈递。高表达CD161和PLZF的MAIT1(IFN-γ⁺)和MAIT17(IL-17⁺)亚群在黏膜组织富集，能快速释放颗粒酶B和穿孔素介导细胞毒作用。

γδ T细胞

Vδ1⁺和Vγ9Vδ2⁺是主要亚群，后者通过BTN3A1识别磷酸抗原(HMBPP)。炎症环境下，γδ T17细胞通过IL-17促进骨侵蚀，而γδT1(IFN-γ⁺)可能抑制破骨细胞分化。

非常规T细胞在RA中的作用机制

NKT细胞

RA患者外周血NKT细胞减少但滑膜中持续存在，通过TNF-α/NF-κB通路激活FLS分泌IL-6/IL-8，并上调RANKL促进骨吸收。α-GalCer治疗可诱导Th2偏移缓解关节炎，但临床反应存在异质性。

MAIT细胞

滑膜MAIT细胞表现为CD161^-耗竭表型，通过IL-17/TNF-α增强FLS活化和MMP分泌。MR1缺陷小鼠关节炎减轻，提示其致病性独立于TCR信号。

γδ T细胞

Vγ9Vδ2⁺细胞在RA滑膜中扩增，TNF-α通过NF-κB上调其CCR5/CXCR3表达促进迁移。IL-17分泌直接诱导RANKL表达，而IL-27可负反馈抑制该通路。

治疗靶向策略

靶向γδ TCR的单抗、MR1拮抗剂和α-GalCer类似物是潜在干预手段。但需注意：IL-17抑制剂可能削弱黏膜防御，而CD1d广泛表达增加靶向难度。单细胞测序鉴定克隆扩增的Vγ9Vδ2⁺或CD161^low MAIT细胞有助于精准分型。

展望

未来需结合单细胞多组学解析微环境信号如何调控非常规T细胞可塑性，并开发联合免疫检查点(如PD-1)的协同治疗方案。微生物组干预可能间接调节MAIT细胞功能，为RA管理提供新思路。