综述：肠道微生物组在肺癌中的作用：从发病机制到精准治疗

这篇综述系统阐述了肠道微生物组通过肠-肺轴(gut-lung axis)调控肺癌发生发展的机制，重点探讨了微生物标志物对免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的预测价值，并展望了益生菌、粪菌移植(FMT)等微生物干预策略在肺癌精准治疗中的应用前景。

　　

肠道微生物组在肺癌中的调控机制与治疗潜力

1 引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年导致约180万人死亡。近年研究发现，肠道微生物组通过肠-肺轴这一双向通讯网络，显著影响肺部免疫微环境和治疗效果。特别是肠道菌群失调与免疫检查点抑制剂(ICIs)的耐药性密切相关，抗生素使用会显著降低PD-1/PD-L1抗体的临床疗效。

2 肠-肺轴：微生物对肺部免疫及疾病发病的调控

健康状态下，肠道共生菌通过三种机制维持肺部免疫稳态：产生短链脂肪酸(SCFAs)等免疫调节代谢物；激活树突状细胞和T细胞亚群；维持黏膜屏障完整性。而肠道菌群紊乱会导致特征性改变：哮喘患者早期出现拟杆菌(Bacteroides)增多和粪杆菌(Faecalibacterium)减少；COPD患者肠道中Muribachulaceae等促炎菌显著增加；肺结核患者肠道菌群中放线菌增加45%。

3 肺癌患者肠道菌群组成及代谢特征改变

肺癌患者虽总体微生物多样性变化不大，但特定菌群发生显著改变：瘤胃球菌(Ruminococcus)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)增多，而双歧杆菌(Bifidobacterium)等有益菌减少。代谢方面表现为SCFAs减少和乳酸积累，这种代谢失衡为念珠菌(Candida)增殖创造条件。值得注意的是，肠道菌群中脂多糖合成能力增强与肺癌恶病质发生密切相关。

4 肠道微生物组在肺癌治疗中的潜力

4.1 微生物标志物用于肺癌早期诊断

一项病例对照研究鉴定出13种高特异性微生物标志物，建立的患者鉴别指数(PDI)算法在发现队列中AUC达92.4%，验证队列中AUC为67.7%，展现出良好的诊断潜力。

4.2 通过肠道菌群分析预测免疫治疗反应

研究显示，基线肠道菌群特征与ICIs初始疗效显著相关。阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)定植与更好的临床反应相关，其机制可能是通过IL-12依赖的方式增强抗肿瘤免疫。多组学分析发现五种肠道微生物肠型，各自具有独特的代谢特征，可作为免疫治疗反应的预测标志物。

4.3 微生物组介导的药物疗效调节

有益共生菌如毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃菌科(Ruminococcaceae)通过产生SCFAs、L-精氨酸等免疫刺激代谢物增强治疗效果。临床观察发现，ICI治疗前使用抗生素会使中位总生存期从15.3个月降至8.3个月。

4.4 靶向微生物组的治疗干预

益生菌干预展现出良好前景：含丁酸梭菌(Clostridium butyricum)MIYAIRI 588的益生菌显著延长晚期NSCLC患者无进展生存期。FMT治疗方面，将应答者粪便菌群移植给无应答者可恢复治疗敏感性。饮食干预也显示调节作用，高纤维饮食组客观缓解率达77%，显著高于对照组的29%。

5 肠道菌群调控肺癌发病和治疗反应的机制

主要机制包括：微生物抗原识别和细胞因子信号传导的系统免疫调节；细菌代谢物对宿主代谢和表观遗传修饰的调控；微生物组依赖性炎症级联反应对肿瘤微环境的塑造。研究发现，肠球菌(Enterococcus)噬菌体TMP序列通过分子模拟增强抗肿瘤免疫识别；而Enterocloster菌通过调节胆汁酸代谢影响免疫抑制性Treg17细胞的迁移。

6 讨论

肠道微生物组通过肠-肺轴成为调控肺癌进展和治疗反应的关键因素。其核心机制涉及微生物代谢产物对肿瘤代谢重编程的影响，以及通过Toll样受体(TLRs)等途径调节系统免疫。当前研究热点集中在开发基于微生物组的诊断工具和靶向调节策略，其中新一代益生菌和优化FMT方案展现出良好前景。未来需要整合多组学数据，建立标准化方法学，推动这一领域向临床应用转化。