SLAMF7（CD319）增强CD8+ T细胞分化并协同免疫检查点阻断提升抗肿瘤免疫反应

本研究揭示了SLAMF7（CD319）作为人类CD8+ T细胞抗肿瘤应答的关键增强因子，通过IL-12和CD28共刺激诱导表达。SLAMF7激动信号与TCR激活协同作用，显著促进T细胞活化和克隆扩增，并驱动以Eomes/T-bet高表达为特征的效应分化程序，提升IFNγ、Granzyme B和Perforin等效应分子分泌。在头颈鳞癌（HNSCC）患者模型中，SLAMF7激活可恢复肿瘤引流淋巴结CD8+ T细胞功能，且与PD-1/PD-L1阻断联用产生协同效应，为克服肿瘤免疫抑制提供新策略。

　　

引言

肿瘤通过抑制CD8⁺ T细胞功能逃避免疫清除，而免疫检查点阻断（ICB）虽在头颈鳞癌（HNSCC）等癌症中取得进展，但应答率有限。SLAMF7（CD319）作为SLAM家族成员，在造血细胞中表达，其通过胞内免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）招募SHP-1/2等适配蛋白，此前已知在NK细胞中具有双重调控作用，但在CD8⁺ T细胞中的功能存在争议。

材料与方法

研究采用健康供体和HNSCC患者的血液及肿瘤引流淋巴结样本，通过磁珠分选获得CD8⁺ T细胞。使用αCD3/αSLAMF7或SLAMF7-Fc融合蛋白包被微球进行刺激，结合流式细胞术、ELISpot和细胞因子多重检测分析T细胞活化、增殖及效应功能。

结果

SLAMF7表达调控

IL-12和CD28共刺激显著诱导SLAMF7表达，最高达70%阳性率。SLAMF7⁺细胞高表达CD25（90%）和PD-1（80%），且与CD107a⁺ degranulation事件强相关，提示其与活化及细胞毒性功能关联。

功能增强效应

SLAMF7共刺激使CD8⁺ T细胞增殖率提升2.5倍（25% vs 10%），CD69/CD137表达增加，且通过上调Eomes/T-bet促进效应分化。SLAMF7-Fc融合蛋白比抗体更有效诱导Granzyme B（p<0.01）和Perforin分泌，而BTLA⁺细胞比例高于CD28共刺激组（p<0.05），提示独特的分化轨迹。

抗原特异性应答

针对病毒肽CEFX和肿瘤抗原NY-ESO-1，SLAMF7激活使抗原特异性T细胞扩增翻倍（9% vs 5%），IFNγ分泌增加2倍。在HNSCC患者来源的T细胞中，SLAMF7激动恢复TDLN细胞增殖能力（p<0.01）和CD137表达。

协同免疫治疗

SLAMF7激活后PD-1表达上调（30% vs 10%），而后续PD-1/PD-L1阻断使IFNγ和Granzyme B分泌进一步增加50%-100%，且增效作用在SLAMF7预刺激组更显著（p<0.05）。

讨论

SLAMF7通过空间偶联TCR信号驱动SHP-2/ERK通路，形成"慢而持久"的共刺激模式，其诱导的BTLA⁺表型可能赋予T细胞连续杀伤能力。与CD28相比，SLAMF7减少免疫抑制性IL-6/IL-10分泌，但需警惕治疗性抗体可能导致的T细胞清除风险。该靶点与ICB的协同效应为实体瘤治疗提供新思路，尤其在PD-1耐药患者中潜力显著。