综述：先天免疫细胞和细胞因子在塑造乳腺癌微环境中的双重作用

这篇综述系统阐述了先天免疫细胞（如TAMs、NK细胞、MDSCs）及其相关细胞因子（IL-6/10、TGF-β等）在乳腺癌微环境（TIME）中的双重调控机制，揭示了STAT3/NF-κB等通路介导的免疫抑制与抗肿瘤效应平衡，为TNBC等亚型的免疫治疗策略（如TAM重极化、细胞因子调控）提供了理论依据。

　　

先天免疫细胞在乳腺癌免疫微环境中的双重角色

乳腺癌微环境（TIME）是一个由免疫细胞和细胞因子构成的复杂生态系统。其中，自然杀伤细胞（NK细胞）通过CD56^bright/CD56^dim亚群介导直接细胞毒性，但晚期患者中TGF-β会下调NKG2D/NKp30受体表达，导致功能衰竭。髓系来源抑制细胞（MDSCs）通过STAT3-NF-κB-IDO通路促进免疫逃逸，其分泌的IL-10和活性氧（ROS）可同时抑制T细胞和NK细胞活性。

树突状细胞（DCs）中，CD103⁺ cDC1亚群通过Sec22b/BATF3依赖的抗原交叉提呈激活CD8⁺ T细胞，但肿瘤微环境中的低氧和IL-10会损害其功能。而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化表型在COX2/PGE2轴驱动下，通过IL-10/STAT3/Bcl-2级联反应促进化疗耐药，并诱导血管内皮生长因子（VEGF）分泌加速转移。

细胞因子的双刃剑效应

白细胞介素家族中，IL-6通过JAK/STAT3正反馈环在ER⁺乳腺癌中发挥抑癌作用，而IL-8则与ER^-亚型的不良预后相关。CCL2/CCL5趋化因子通过招募TAMs建立转移前微环境，其中CCL5还能通过CCR3-Gfi1轴促进葡萄糖代谢重编程。转化生长因子β（TGF-β）是最具代表性的双重调控因子：一方面通过Smad通路诱导上皮-间质转化（EMT），赋予肿瘤干细胞特性；另一方面又通过PI3K/Akt协同作用抑制免疫细胞功能。

治疗策略的突破方向

针对三阴性乳腺癌（TNBC）等难治亚型，靶向先天免疫的联合策略展现出潜力。例如通过阻断TGF-β恢复NK细胞毒性，或利用IL-15增强NK细胞对CD44⁺CD24^-肿瘤干细胞的清除能力。M2型TAMs的重极化和MDSCs的耗竭也被证明可逆转免疫抑制微环境，与PD-1抑制剂联用时可显著提升治疗效果。这些发现为开发时空特异性免疫调节方案提供了分子基础。