综述：铁死亡（ferroptosis）对尿石症的潜在作用：机制与治疗意义

《Frontiers in Physiology》：The potential functions of ferroptosis on urinary stones: mechanisms and therapeutic implications

肾结石形成中，铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）通过铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化系统失衡驱动肾损伤与结石进展。核心机制包括BECN1-NCOA4介导的 ferritinophagy导致铁释放与ROS积累，ACSL4调控的PUFA膜磷脂化促进脂质过氧化，以及GPX4-GSH-xCT轴功能失调引发细胞膜破裂。上游调控涉及Hippo-YAP/TAZ、PPARα-FADS1/2、PKCζ-PEBP1/15-LOX等通路，下游通过炎症反应与纤维化形成恶性循环。治疗策略包括靶向GPX4（如ferrostatin-1）、ACSL4（如abemaciclib）、Nrf2/HO-1通路激活剂（如DMF）及PPARα激动剂（如rosiglitazone），需结合代谢调节与铁稳态干预。

　　肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，其特点是高发病率和高复发率。这种疾病通常在肾脏的肾盏和肾盂区域形成，主要表现为钙基结石，包括纯钙草酸盐（CaOx）和钙磷酸盐（CaP）结石。肾结石的形成是一个复杂的生化过程，涉及尿液中矿物质的过饱和状态，从而引发成核、生长、聚集和滞留等步骤。这些过程通常始于Randall斑块，即结石形成的初始位点。随着全球范围内肾结石的患病率显著上升，临床治疗的需求也在不断增长，但目前的预防和治疗方法仍存在局限性，如疗效不佳和术后并发症风险较高。因此，寻找新的治疗策略成为当前研究的重点。

近年来，铁依赖性脂质过氧化反应引发的细胞死亡——铁凋亡（ferroptosis）——在肾结石的发病机制中展现出重要的作用。铁凋亡是一种非凋亡性的细胞死亡方式，其核心特征是脂质过氧化反应的积累，这与细胞的氧化应激状态密切相关。铁凋亡的发生受到多种因素的调控，包括氧化还原平衡、铁代谢、脂质代谢、细胞代谢以及线粒体功能等。研究发现，铁凋亡在肾结石的形成和进展中具有双重作用：它既可以作为“主动驱动者”，也可以作为“被动响应者”。这种双重作用机制为肾结石的治疗提供了新的思路。

在肾结石形成的早期阶段，铁代谢的紊乱是铁凋亡发生的重要前提。肾小管上皮细胞（RTEC）在铁代谢失衡的情况下，会通过多种途径释放过量的铁离子，进而引发脂质过氧化反应。例如，NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）可以破坏细胞内的铁平衡，导致铁过载。这种铁过载会通过Fenton反应生成大量活性氧（ROS），进而促进脂质过氧化，最终引发铁凋亡。同时，ACSL4作为脂质重排的关键酶，通过将多不饱和脂肪酸（PUFA）酯化为膜磷脂，为铁凋亡提供了必要的底物。在肾结石形成的后期阶段，抗氧化防御系统的崩溃则进一步加剧了铁凋亡的发生。例如，xCT-GSH-GPX4轴的失衡会导致GSH的减少，而GPX4是清除脂质过氧化物的关键酶，其功能的丧失会显著增加细胞对铁凋亡的敏感性。

铁凋亡的激活不仅影响细胞自身的代谢和功能，还会引发局部的炎症反应。这种炎症反应会通过多种途径加剧肾结石的形成和进展。例如，铁凋亡会破坏细胞膜的完整性，导致细胞内容物的释放，从而激活免疫细胞，引发炎症因子的释放。这些炎症因子可以进一步作用于RTEC，导致细胞表面黏附分子（如CD44、骨生成蛋白和透明质酸）的上调，增加细胞与结石的黏附能力。此外，铁凋亡还会促进线粒体功能障碍，影响细胞的能量代谢，从而加重细胞损伤和炎症反应。

在肾结石形成的病理过程中，铁凋亡与多种其他细胞应激反应和病理过程密切相关。例如，自噬、内质网应激（ERS）和上皮-间质转化（EMT）等过程都会与铁凋亡相互作用，共同推动肾结石的形成和进展。自噬在维持细胞内铁平衡方面发挥重要作用，而ERS则通过破坏细胞内的钙稳态和增加氧化应激，促进铁凋亡的发生。EMT则会导致细胞形态和功能的改变，增加细胞与结石的相互作用，从而加速结石的沉积和形成。

此外，铁凋亡还与肾纤维化的发生密切相关。在肾结石形成的背景下，铁凋亡不仅导致细胞损伤，还会通过多种机制促进纤维化。例如，铁凋亡可以增加细胞膜的破裂，导致细胞内容物的释放，从而激活炎症反应。这种炎症反应会进一步影响细胞的代谢和功能，促进肾纤维化的发生。同时，铁凋亡还可能通过改变细胞内的信号通路，如Wnt/β-catenin信号通路，间接影响肾纤维化的进程。

综上所述，铁凋亡在肾结石的形成和进展中扮演着重要角色。它不仅通过铁代谢和脂质过氧化反应直接导致细胞损伤，还通过激活炎症反应和促进肾纤维化间接影响疾病的进程。因此，针对铁凋亡的治疗策略，如调控铁代谢、抑制脂质过氧化和恢复抗氧化防御系统，可能为肾结石的治疗提供新的方向。这些策略不仅可以减少现有结石的形成，还可能有效预防新结石的复发，从而改善患者的长期预后。未来的研究需要进一步探索铁凋亡与肾结石之间的具体机制，以期开发出更有效的治疗手段。