综述：神经炎症在网络化大脑中的双重性

这篇综述深入探讨了神经炎症（neuroinflammation）在中枢神经系统（CNS）中的动态平衡与病理作用，聚焦小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes）的免疫调控机制，及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）等疾病中的双重角色（保护 vs. 损伤）。文章系统梳理了NF-κB、NLRP3炎症小体等关键通路，提出需通过多层网络模型解析神经免疫互作的复杂性。

　　

1 引言

神经炎症是中枢神经系统（CNS）中一种复杂且情境依赖的过程，既是生理性免疫监视和修复的核心，也是神经退行性疾病的驱动因素。在健康大脑中，低水平炎症通过小胶质细胞和星形胶质细胞的动态互动维持稳态；而慢性激活则导致神经元损伤，与AD、PD和MS等疾病密切相关。这种双重性由遗传风险（如APOE4、TREM2）、蛋白聚集体（如Aβ、α-突触核蛋白）和免疫代谢紊乱共同塑造。

2 生理性神经炎症与免疫监视

健康大脑的免疫活动通过血脑屏障（BBB）选择性过滤外周信号，依赖胶质细胞的持续监测。小胶质细胞通过高度运动的突起清除凋亡碎片并修剪突触，其静息态具有独特的转录组特征。星形胶质细胞则调控突触可塑性和离子平衡，分泌神经营养因子。少突胶质前体细胞（OPCs）通过模式识别受体感知组织压力，参与髓鞘修复。内源性调控机制如神经元表达的CD200和CX3CL1，通过受体信号抑制胶质细胞过度激活，维持神经保护性微环境。

3 神经炎症的触发因素

内源性诱因包括损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、线粒体DNA）和错误折叠蛋白（如Aβ、tau、α-突触核蛋白），通过Toll样受体（TLRs）和NLRP3炎症小体激活免疫反应。外源性因素如病原体（LPS）、环境毒素和创伤性脑损伤（TBI）可破坏BBB，招募外周免疫细胞。衰老（inflammaging）导致基础炎症水平升高，而TREM2和APOE4等基因变异进一步改变小胶质细胞的吞噬和炎症调控能力。

4 神经炎症的细胞与分子机制

4.1 胶质细胞表型变化

小胶质细胞和星形胶质细胞呈现连续表型谱系，超越传统的M1/M2或A1/A2二分法。疾病相关小胶质细胞（DAM）和脂滴累积小胶质细胞（LDAM）与神经退行相关，表现为代谢紊乱和吞噬功能受损。星形胶质细胞在IL-1α和C1q驱动下可转为神经毒性A1表型，丧失谷氨酸摄取能力。

4.2 信号通路

NF-κB和JAK/STAT通路主导促炎因子（如IL-1β、TNF-α）的转录调控。NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割IL-1β前体。cGAS-STING通路感知胞内DNA，诱发I型干扰素反应。MAPK家族（ERK、JNK、p38）交叉调控细胞存活与凋亡。

4.3 反馈调节与神经免疫对话

神经元通过“关闭”信号（如CX3CL1-CD200R）抑制胶质过度激活，而慢性炎症中这一调控失效，形成正反馈循环。胶质细胞释放的活性氧（ROS）和促炎介质进一步损害突触功能，加速神经元死亡。

5 疾病背景下的神经炎症

5.1 阿尔茨海默病

Aβ斑块周围聚集的活化小胶质细胞分泌IL-1β，促进tau磷酸化。APOE4基因型削弱Aβ清除并增强炎症，而TREM2突变影响斑块包裹。

5.2 帕金森病

α-突触核蛋白通过TLR2激活小胶质细胞，触发NLRP3炎症小体和线粒体功能障碍。LRRK2突变关联的免疫代谢异常加剧多巴胺能神经元损伤。

5.3 多发性硬化

自身反应性T细胞（如Th17）突破BBB，与胶质细胞互动形成慢性活动性病灶。B细胞分泌的抗体和细胞因子（如BAFF）推动脱髓鞘，而抗CD20疗法可阻断这一过程。

6 结论与展望

神经炎症的双重性要求系统生物学视角，整合单细胞组学、空间转录组和多层网络模型，以解析其时空动态。靶向特定胶质亚群或免疫代谢节点（如TREM2、NLRP3）可能提供精准干预策略，但需平衡神经保护与过度免疫抑制的风险。未来研究需揭示炎症如何跨细胞网络传播，并开发动态调控工具以恢复中枢免疫稳态。