综述：TP53突变型骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病：免疫失调、肿瘤微环境及新兴治疗策略

这篇综述深入探讨了TP53突变在骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)中的核心作用，揭示了其通过破坏p53介导的免疫监视、代谢重编程和基因组稳定性驱动疾病进展的机制。文章系统分析了肿瘤微环境(TME)中细胞因子失调、免疫抑制细胞浸润及代谢异常等特征，并全面评述了MDM2抑制剂、免疫检查点阻断(如PD-1/PD-L1)、CAR-T细胞疗法等新兴治疗策略的临床转化前景，为改善这类高危患者的预后提供了多维度干预思路。

　　

1 引言

TP53基因编码的p53蛋白是维持基因组稳定的关键守卫者，其突变在50%的人类癌症中被检出。在血液系统恶性肿瘤中，虽然TP53突变在初治AML的发生率不足10%，但在治疗相关AML中骤升至50%，且与极差的生存预后显著相关。这些突变通过缺失、错义（如R175H、R273H等热点突变）或截短变异等形式，不仅丧失抑癌功能，还可能获得促癌特性(GOF)，驱动白血病干细胞(LSC)的克隆扩增和免疫逃逸。

2 TP53突变在AML/MDS中的发病机制

TP53突变通过破坏造血干细胞(HSC)的静息状态调控，诱发基因组不稳定性并促进克隆造血(CHIP)。当伴随RUNX1或ASXL1等共突变时，会加速向MDS/AML的转化。值得注意的是，世界卫生组织第五版分类已将TP53突变单独列为分子亚型，其等位基因状态（单/双等位突变）对预后判断至关重要——双等位突变患者中位生存期仅5-10个月，对传统化疗和去甲基化药物(HMAs)普遍耐药。

3 TP53突变的免疫逃逸机制

在肿瘤微环境(TME)中，TP53突变白血病细胞通过三重防御体系实现免疫逃逸：

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  抗原提呈缺陷：主要组织相容性复合体I类(MHC I)分子表达下调，使细胞毒性T细胞(CTL)无法识别肿瘤抗原

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  免疫检查点上调：PD-L1/TIM-3等抑制性分子过度表达诱导T细胞耗竭

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  代谢劫持：增强的糖酵解和脂肪酸氧化不仅支持白血病细胞能量需求，还促进髓系来源抑制细胞(MDSC)的免疫抑制功能

Hedgehog和Wnt通路的异常激活进一步加剧这种免疫抑制状态，例如Gli蛋白可诱导PD-L1表达，而β-catenin信号能招募调节性T细胞(Treg)构筑免疫屏障。

4 治疗策略创新

4.1 TP53直接靶向治疗

APR-246作为首个进入III期临床的p53复活剂，通过重构突变p53的DNA结合域恢复其转录活性。联合阿扎胞苷的II期试验显示，TP53突变患者完全缓解(CR)率达40%，但响应持续时间仍需优化。MDM2抑制剂如idasanutlin在野生型TP53患者中效果显著，但对突变型疗效有限。

4.2 免疫治疗突破

CD47抗体magrolimab通过阻断"别吃我"信号增强巨噬细胞吞噬作用，早期试验中与阿扎胞苷联用使MDS患者2年生存率达77%。而针对新兴靶点VIP信号通路的干预，在动物模型中展现出75%的长期生存率，为免疫治疗提供了新方向。

4.3 CAR-T细胞疗法进展

CD123和CD33双靶点CAR-T设计正在解决抗原逃逸难题。最新临床前研究表明，联合他汀类药物调节胆固醇代谢可显著增强CAR-T细胞持久性——这为克服TP53突变AML的免疫抑制微环境提供了代谢干预思路。

4.4 代谢干预策略

基于多组学研究，TP53 R273H突变亚型呈现独特的氧化磷酸化依赖特征，而R248Q突变则与脂肪酸代谢异常相关。糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖在动物模型中能协同增强 Venetoclax 的促凋亡效应，相关人体试验正在筹备中。

4.5 基因编辑前沿

基于CRISPR/Cas9的TP53基因修复在类器官模型中成功恢复野生型p53功能。新型碱基编辑技术可精确修正R175H等热点突变而不引起DNA双链断裂，但递送效率仍是临床转化的主要瓶颈。

5 结论

TP53突变AML/MDS的治疗需要多模态策略整合：通过p53功能恢复剂瓦解肿瘤细胞防御，联合免疫代谢调节重塑TME，再辅以精准的基因校正技术，方有望突破当前治疗困境。未来研究应着重优化治疗组合序列，并开发预测性生物标志物指导个体化治疗。