FTO-YTHDF2轴通过m6A依赖性调控FLAD1驱动肝细胞癌免疫逃逸与肿瘤进展的机制研究

来自中国的研究人员针对肝细胞癌(HCC)中免疫逃逸和肿瘤进展的分子机制展开研究，发现FTO-YTHDF2轴通过m6A修饰调控FLAD1表达的关键作用。研究表明，FTO通过去除m6A标记拮抗YTHDF2介导的mRNA降解，上调FLAD1促进PD-L1表达并抑制CD8+T细胞功能。该发现为HCC靶向治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

这项突破性研究揭示了肝细胞癌(HCC)中一个精妙的表观遗传调控网络。脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)作为m⁶A去甲基化酶，通过擦除FLAD1 mRNA上的m⁶A修饰标记，巧妙避开了YTH N⁶-甲基腺苷RNA结合蛋白2(YTHDF2)介导的mRNA降解途径，从而稳定了促癌因子FLAD1的表达。

在肿瘤微环境中，升高的FLAD1如同"帮凶"般刺激程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，同时削弱了CD8⁺T细胞的战斗力——表现为干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌减少，乳酸脱氢酶(LDH)释放降低。研究人员通过基因敲除实验证实，抑制FTO能显著遏制肿瘤生长，这种效应在YTHDF2被沉默时尤为明显。

该研究不仅阐明了m⁶A修饰在HCC发生发展中的精确调控机制，更为重要的是，FTO-YTHDF2-FLAD1这条信号轴为开发新型免疫治疗靶点提供了理论依据，让科学家们看到了通过表观遗传干预重塑肿瘤免疫微环境的希望。